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CSCO指南：在早期乳腺癌病理學(xué)診斷中，多基因表達(dá)譜檢測(cè)不僅可為臨床病理分型提供信息，而且大量循證醫(yī)學(xué)證實(shí)在乳腺癌預(yù)后評(píng)估和療效預(yù)測(cè)中的作用。目前國(guó)際上常用的多基因表達(dá)譜檢測(cè)包括：21 基因表達(dá)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Oncotype DX ）、70基因表達(dá)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（MammaPrint）、PAM-50 ROR 、EndoPredict以及Breast Cancer Index 等，用于早期浸潤(rùn)性乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療后5年內(nèi)的預(yù)后評(píng)估。在乳腺癌的術(shù)后輔助治療/輔助治療前腫瘤相關(guān)評(píng)估中，國(guó)外指南推薦多基因檢測(cè)作為部分ER/PR 、HER2- 患者選擇輔助化療的重要依據(jù)。5種多基因檢測(cè)產(chǎn)品如下表。

多基因檢測(cè)產(chǎn)品一覽表

NCCN乳腺癌Version 2.2019 — July 2, 2019

雖然NCCN和CSCO指南均提到上述5種基因檢測(cè)，目前國(guó)內(nèi)臨床上應(yīng)用較多的是21基因和70基因，那么這2種基因檢測(cè)如何指導(dǎo)臨床，效果如何，下面我們具體分析。

根據(jù)國(guó)際臨床數(shù)據(jù)，目前Oncotype DX可用于ER/PR 、HER2-、淋巴結(jié)陰性, 傳統(tǒng)病理因素評(píng)估預(yù)后良好（T1-2N0M0） 的患者，為標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療后是否進(jìn)行輔助化療提供決策參考。根據(jù)RS（0-100）分值將患者分為三組：低危（RS<18）， 中危(18≤RS<31)，高危(RS≥31)。低危組輔助化療不獲益，高危組輔助化療獲益，中危組不明確。

但是中間評(píng)分是一個(gè)“灰色地帶”，這部分人群很難決定最佳的輔助療法。為了解決這一問(wèn)題，研究者開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)III期試驗(yàn)TAILORx[i]，結(jié)果顯示對(duì)T1-2N0M0，ER 、HER2-、RS評(píng)分11-25分的患者，70%可以免除化療。基于此結(jié)果，2018年NCCN指南重新界定21基因復(fù)發(fā)評(píng)分閾值，低危（RS<26）， 中危(26≤RS<30)，高危(RS≥31)。即使21基因重新界定評(píng)分閾值，中度風(fēng)險(xiǎn)患者仍無(wú)法明確是否選擇化療？

NCCN指南和CSCO指南推薦Mammaprint可用于ER/PR 、HER2-、淋巴結(jié)陰性或淋巴結(jié)1-3個(gè)陽(yáng)性的早期浸潤(rùn)性乳腺癌患者，可以評(píng)估5年或10年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。檢測(cè)結(jié)果分為兩組，低風(fēng)險(xiǎn)組（0.001-1.000）和高風(fēng)險(xiǎn)組（-1.000-0.000）。對(duì)于臨床高風(fēng)險(xiǎn)/Mammaprint檢測(cè)為低風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以安全的避免化療。

MammaPrint涵蓋6個(gè)腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的信號(hào)通路，包括：生長(zhǎng)信號(hào)自給自足、對(duì)抗生長(zhǎng)信號(hào)不敏感、組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、無(wú)限復(fù)制潛力、持續(xù)血管生成、逃避凋亡等與乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號(hào)通路[i]。

Sun Tian, et al. Biomarker Insights. (Nov 2010) 5: 129-138.

2016年發(fā)表于The New England Journal of Medcine[i]的MINDACT研究驗(yàn)證了MammaPrint的預(yù)后作用-指導(dǎo)患者化療。這是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)，入組2007-2011年、9個(gè)國(guó)家、112個(gè)中心的6693例18~70歲的T1、T2或可手術(shù)的T3期，以及淋巴結(jié)陰性或1-3個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性的浸潤(rùn)性乳腺癌患者。主要研究終點(diǎn)為5年無(wú)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）/ 無(wú)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移間期（DMFI）。研究分別通過(guò)70基因和Adjuvant Online V8.0臨床病理檢測(cè)確定基因風(fēng)險(xiǎn)和臨床風(fēng)險(xiǎn)，41%(N=2745)兩種檢測(cè)均為低風(fēng)險(xiǎn)的患者不選擇輔助化療，27%（n=1806)兩種檢測(cè)均為高風(fēng)險(xiǎn)的患者選擇輔助化療。而9%（N=592）高基因風(fēng)險(xiǎn)/低臨床風(fēng)險(xiǎn)，或23%（N=1550）低基因風(fēng)險(xiǎn)/高臨床風(fēng)險(xiǎn)的患者隨機(jī)分配進(jìn)輔助化療組或觀察組。隨訪時(shí)間≥10年，而接受內(nèi)分泌治療的患者隨訪時(shí)間至少15年。

Cardoso F, et al. N Engl J Med 2016;375:717-29.

結(jié)果顯示，臨床高風(fēng)險(xiǎn)/基因低風(fēng)險(xiǎn)組的患者化療組 vs不化療組，5年DMFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，95.9% vs 94.4%（HR=0.78, 95%CI: 0.50~1.21, P=0.267)。此外，5年DMFI結(jié)果類(lèi)似，化療組96.6% vs 不化療組95.3%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.76，95%CI: 0.47~1.22，P=0.253）。

Cardoso F, et al. N Engl J Med 2016;375:717-29.

而在臨床低風(fēng)險(xiǎn)/基因高風(fēng)險(xiǎn)組的患者中，化療組 vs不化療組5年DMFS和5年DMFI亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是臨床低風(fēng)險(xiǎn)/基因高風(fēng)險(xiǎn)組共592例患者，預(yù)估需要900-1000例患者/單臂入組，才有可能得到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的數(shù)據(jù)，因此該試驗(yàn)不能夠評(píng)估該患者群體化療vs不化療的療效。

Cardoso F, et al. N Engl J Med 2016;375:717-29.

綜上所述，MammaPrint檢測(cè)用于臨床高風(fēng)險(xiǎn)患者（傳統(tǒng)會(huì)推薦接受輔助化療），檢測(cè)結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)時(shí)（46%（1550/3356）），接受化療并不能顯著獲益，從而這部分患者避免了化療痛苦，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

21基因和70基因是目前臨床上應(yīng)用較廣的2種檢測(cè)方式，最后我們簡(jiǎn)單地總結(jié)如下：