本文刊于：中華兒科雜志,2019,57(5): 355-362
作者：王彩云 許紅梅 鄧?yán)^巋 俞蕙 陳益平 林愛(ài)偉 曹清 郝建華 張婷 鄧慧玲 陳英虎
單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 深圳市兒童醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 育英兒童醫(yī)院 山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心 河南省開(kāi)封市兒童醫(yī)院 西安市兒童醫(yī)院
摘要
目的
了解中國(guó)兒童肺炎鏈球菌腦膜炎（PM）的臨床特征、分離菌株的藥物敏感性并分析常用抗菌藥物敏感情況及其對(duì)死亡、后遺癥的影響。
方法
回顧性分析2013至2017年中國(guó)兒童感染性疾病病原學(xué)及細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)協(xié)作組10家三級(jí)甲等兒童醫(yī)院住院PM患兒155例的臨床資料、隨訪結(jié)果及分離菌株藥物敏感性。155例患兒中男98例，女57例，年齡范圍為2月齡~15歲，按年齡分為≤1歲、>1~3歲和>3歲組；根據(jù)PM診斷明確后30 d內(nèi)死亡、住院期間頭顱影像學(xué)異常結(jié)果以及隨訪情況分別進(jìn)行分組。組間比較采用Bonfereoni χ2分割及Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。
結(jié)果
155例PM患兒中≤1歲組64例（41.3%），>1~3歲組39例（25.2%），>3歲組52例（33.5%）。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱最常見(jiàn)（151例，97.4%）；住院期間死亡26例（16.8%）；神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥77例（49.7%），其中以硬膜下積液和（或）積膿最常見(jiàn)（50例，32.3%），聽(tīng)力損害6例；出院后隨訪未發(fā)現(xiàn)死亡，其中47例（30.3%）患兒有局灶性神經(jīng)功能缺陷，以不同程度認(rèn)知、精神發(fā)育遲緩最常見(jiàn)（22例），聽(tīng)力損害14例。治愈和好轉(zhuǎn)出院率為74.8%（116/155），失訪8.4%（13/155）?！?歲組PM患兒死亡、住院期間神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及入院前外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)<12×109/L的比例均明顯高于>3歲組[25.0%（16/64）比5.8%（3/52），75.0%（48/64）比25.0%（13/52），48.4%（31/64）比15.4%（8/52），χ2=7.747、28.767、14.044，P=0.005、0.000、0.000]；>3歲組患兒頭痛、嘔吐、頸抵抗及化膿性腦膜炎高危因素的比例均高于≤1歲組[67.3%（35/52）比1.6%（1/64）、80.8%（42/52）比48.4%（31/64）、69.2%（36/52）比37.5%（24/64）、55.8%（29/52）比14.1%（9/64），χ2=57.940、12.856、11.568、22.656，P=0.000、0.000、0.001、0.000]。肺炎鏈球菌對(duì)萬(wàn)古霉素（100.0%，152/152）、利奈唑胺（100.0%，126/126）、莫西沙星（100.0%，93/93）及氧氟沙星（100.0%，41/41）完全敏感；對(duì)左氧氟沙星（99.3%，142/143）、厄他培南（84.6%，66/78）敏感率高；對(duì)頭孢曲松（48.4%，45/93）、頭孢噻肟（40.0%，44/110）及美羅培南（38.0%，38/100）中等敏感；對(duì)青霉素（19.6%，27/138）、紅霉素（4.2%，5/120）敏感率低。死亡組患兒青霉素、美羅培南非敏感菌株的比例明顯高于非死亡組（21/21比90/117、17/18比45/82，χ2=4.648、P=0.031，χ2=9.808、P=0.002）。
結(jié)論
中國(guó)兒童PM主要見(jiàn)于3歲以下，PM出現(xiàn)死亡、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥多見(jiàn)于≤1歲患兒，≤1歲PM患兒的臨床表現(xiàn)及外周血炎癥指標(biāo)不典型。發(fā)熱與硬膜下積液和（或）積膿分別是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)與并發(fā)癥。PM存在遠(yuǎn)期聽(tīng)力損害，必須延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。PM死亡患兒青霉素和美羅培南非敏感率高。
細(xì)菌性腦膜炎是危及兒童健康的一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。既往研究發(fā)現(xiàn)引起兒童細(xì)菌性腦膜炎常見(jiàn)的病原體分別是肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae，Spn）、腦膜炎奈瑟菌、b型流感嗜血桿菌[1,2]。這些病原體的流行程度根據(jù)時(shí)間、地理區(qū)域和患兒年齡、免疫狀態(tài)而有所不同[1,3]。隨著國(guó)內(nèi)b型流感嗜血桿菌疫苗的普遍推廣，其引起的細(xì)菌性腦膜炎比例逐年下降，相應(yīng)增加了Spn作為兒童細(xì)菌性腦膜炎主要病因的相對(duì)重要性[4]。Spn結(jié)合疫苗費(fèi)用高，接種率低，目前Spn是國(guó)內(nèi)外導(dǎo)致非新生兒期細(xì)菌性腦膜炎最常見(jiàn)的病原體[1,4,5,6]。盡管肺炎鏈球菌腦膜炎（pneumococcal meningitis，PM）在早期診斷、治療和監(jiān)護(hù)方面有所進(jìn)展，其病死率仍然保持在8%左右，神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期后遺癥發(fā)生率為25%~50%[5,6,7]。為了加強(qiáng)對(duì)我國(guó)兒童PM的早期診斷、治療、管理，現(xiàn)將2013—2017年中國(guó)兒童感染性疾病病原學(xué)及細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)（Infectious Diseases Surveillance of Pediatrics，ISPED）協(xié)作組內(nèi)10家三級(jí)甲等兒童醫(yī)院收集的PM病例進(jìn)行回顧性分析，描述PM的臨床特征、藥物敏感性、并發(fā)癥及后遺癥分布情況。
一、對(duì)象
收集ISPED協(xié)作組10家三級(jí)甲等兒童醫(yī)院（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、深圳市兒童醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心、開(kāi)封市兒童醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院、西安市兒童醫(yī)院）2013年1月1日至2017年12月31日住院的155例PM患兒資料并進(jìn)行回顧性分析。本研究相關(guān)資料已做匿名化處理并得到浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（2018-IRB-102）。
PM患兒根據(jù)有無(wú)發(fā)熱、頭痛、嘔吐、腦膜刺激征陽(yáng)性、意識(shí)狀態(tài)改變、驚厥，小嬰兒臨床癥狀隱匿，可僅有嗜睡、激惹、前囟緊張、喂養(yǎng)困難等臨床表現(xiàn)，血常規(guī)、細(xì)菌培養(yǎng)及異常腦脊液檢查結(jié)果診斷化膿性腦膜炎[8]。Spn皮膚污染少見(jiàn)，血培養(yǎng)陽(yáng)性可認(rèn)為是致病菌；血培養(yǎng)Spn藥物敏感性參考腦膜炎標(biāo)準(zhǔn)[9]。
納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）0~18歲被診斷為化膿性腦膜炎的患兒；（2）外周血和（或）腦脊液培養(yǎng)出Spn；（3）腦脊液檢查結(jié)果異常[白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高且以多核細(xì)胞為主和（或）蛋白質(zhì)升高和（或）葡萄糖降低]，各年齡組腦脊液正常值判讀參考文獻(xiàn)[10]，同時(shí)滿足上述3條患兒納入研究。
排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已知原發(fā)性免疫缺陷（細(xì)胞性、體液性、吞噬性及補(bǔ)體改變）患兒；（2）住院期間及出院后未行頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和（或）CT檢查；（3）住院時(shí)間短，診斷未明確前自動(dòng)出院。
二、方法
1．確定病例：
通過(guò)檢索各醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)，查找自血液及腦脊液中分離出Spn的住院患兒，再追查病歷，確定PM患兒。
2．病例報(bào)告表：
根據(jù)國(guó)內(nèi)PM臨床情況，制定規(guī)范統(tǒng)一的病例報(bào)告表。
3．收集PM患兒的臨床資料：
通過(guò)翻閱住院病歷檔案、門診復(fù)診和電話隨訪收集，（1）一般情況如年齡、性別、病區(qū)、住院及出院日期、住院時(shí)間等；（2）化膿性腦膜炎高危因素如腦脊液漏、腦外傷、顱內(nèi)手術(shù)、顱內(nèi)和耳內(nèi)畸形、內(nèi)耳植入等；（3）PM病初顱外感染性疾病如肺炎、中耳炎、鼻竇炎、乳突炎等；（4）入院時(shí)臨床癥狀及體征如發(fā)熱、頭痛、嘔吐、腦膜刺激征、前囟緊張、驚厥、意識(shí)狀態(tài)（參照格拉斯哥昏迷評(píng)分量表）、喂養(yǎng)耐受情況等；（5）實(shí)驗(yàn)室檢查如起病及入院后血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、降鈣素原；腦脊液常規(guī)及生化；病原菌培養(yǎng)及藥物敏感性結(jié)果等；（6）收集頭顱MRI和（或）CT報(bào)告上的描述[腦積水、硬膜下積液和（或）積膿、腦水腫、大腦炎、顱內(nèi)積膿和（或）膿腫、腦梗死及顱內(nèi)出血等]；腦電圖、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位、肺部影像學(xué)、心電圖結(jié)果等；（7）PM治療包括抗菌藥物及激素使用情況；（8）由?？聘吣曩Y主治醫(yī)師對(duì)PM患兒進(jìn)行電話隨訪（2018年1至4月），確定死亡或好轉(zhuǎn)（包括痊愈），詢問(wèn)遺留后遺癥情況。
4．PM患兒Spn菌株的分離鑒定及藥物敏感性試驗(yàn)：
入院后48 h內(nèi)嚴(yán)格無(wú)菌操作采集血液與腦脊液各1~2 ml注入法國(guó)BioMérieux公司兒童專用血培養(yǎng)瓶，置BACTEC FX全自動(dòng)血培養(yǎng)系統(tǒng)增菌培養(yǎng)；取出陽(yáng)性標(biāo)本分區(qū)劃種于含5%羊血的哥倫比亞基礎(chǔ)瓊脂平皿（法國(guó)BioMérieux公司），于35 ℃培養(yǎng)箱5%CO2環(huán)境過(guò)夜培養(yǎng)。血培養(yǎng)瓶質(zhì)控采用美國(guó)菌種保藏中心（American Type Culture Collection，ATCC）25922，ATCC27853，ATCC25923，ATCC49619，ATCC14053。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)學(xué)中心、上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院的藥物敏感性試驗(yàn)采用奧普托欣紙片擴(kuò)散法（Optochin，英國(guó)OXOID公司），浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院、西安市兒童醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、深圳兒童醫(yī)院、開(kāi)封市兒童醫(yī)院的藥物敏感性試驗(yàn)采用自動(dòng)化儀器法（Vitek Compact，法國(guó)）進(jìn)行Spn菌株鑒定。藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果判讀參照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)2015標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，所有菌株藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果按照PM標(biāo)準(zhǔn)解讀[9]。Spn ATCC49619為質(zhì)控菌株。
5．質(zhì)控：
由各參與單位感染科臨床醫(yī)生填報(bào)。所有資料傳送至浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科，由專人負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)。由臨床醫(yī)生和統(tǒng)計(jì)人員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行逐條清理，對(duì)缺失或存有疑問(wèn)的數(shù)據(jù)，經(jīng)與各參與單位溝通并核對(duì)正確后修訂和補(bǔ)充，最后匯總進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
6．分組：
155例PM患兒中男98例（63.2%）；年齡范圍為2月齡~15歲，按年齡分成3組，≤1歲、>1~3歲和>3歲組；根據(jù)PM診斷明確后30 d內(nèi)死亡情況分為死亡組和非死亡組；根據(jù)住院期間頭顱影像學(xué)異常結(jié)果分為并發(fā)癥和無(wú)并發(fā)癥組；根據(jù)隨訪結(jié)果分為后遺癥組和無(wú)后遺癥組。
7．其他概念及定義：
激素治療是指PM疾病過(guò)程中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素如甲潑尼龍或琥珀酸氫化可的松或地塞米松。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)及頭顱MRI和（或）CT異常結(jié)果確定。臨床轉(zhuǎn)歸中治愈是指臨床癥狀、體征消失，腦脊液培養(yǎng)陰性，腦脊液白細(xì)胞數(shù)、葡萄糖、蛋白濃度均恢復(fù)至正常水平；好轉(zhuǎn)是指療程足夠，臨床癥狀、體征消失，腦脊液培養(yǎng)陰性，腦脊液白細(xì)胞數(shù)基本正常，血液感染指標(biāo)恢復(fù)正常，僅蛋白和（或）葡萄糖水平尚未恢復(fù)正常。
三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，經(jīng)過(guò)正態(tài)性檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料用M（Q1，Q3）表示；計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)的組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)；以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組間率的比較采用Bonfereoni χ2分割，雙側(cè)校正后P<0.017為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
一、一般資料
各單位收集PM患兒數(shù)量：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院34例，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院28例，深圳市兒童醫(yī)院25例，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院20例，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院16例，山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院9例，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)學(xué)中心及開(kāi)封市兒童醫(yī)院均為7例，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院5例，西安市兒童醫(yī)院4例。
155例PM患兒中位年齡為1歲4月齡，其中≤1歲組64例（41.3%），>1~3歲組39例（25.2%），>3歲組52例（33.5%）；死亡組26例（16.8%），非死亡組129例（83.2%）；并發(fā)癥組77例（49.7%），無(wú)并發(fā)癥組78例（50.3%）；后遺癥組47例（30.3%），無(wú)后遺癥組82例（52.9%）。住院時(shí)間（24±18）d。按疾病發(fā)生月份分析，11月至次年2月占53.5%（83/155），3至6月占25.2%（39/155）、7至10月占21.3%（33/155）。
二、PM高危因素、顱外感染病灶及基礎(chǔ)疾病
43例（27.7%）PM患兒存在1個(gè)或多個(gè)高危因素，其中腦脊液漏16例（10.3%），腦外傷14例（9.0%），既往化膿性腦膜炎病史8例（5.2%），顱內(nèi)或耳內(nèi)畸形6例（3.9%），入院前顱內(nèi)手術(shù)史5例（3.2%）。102例（65.8%）PM患兒起病初期有顱外1個(gè)或多個(gè)感染病灶，其中肺炎77例（49.7%），乳突炎30例（19.4%），鼻竇炎27例（17.4%），中耳炎8例（5.2%）。14例（9.0%）患兒有明確基礎(chǔ)疾病，其中7例有先天性心臟??；3例白血??；嗜血細(xì)胞綜合征、1型糖尿病、肝移植術(shù)后、左側(cè)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張各1例。
三、臨床表現(xiàn)
PM患兒主要臨床表現(xiàn)見(jiàn)表1，發(fā)熱（151例，97.4%）、嘔吐（94例，60.6%）、頸抵抗（83例，53.5%）、入院前抽搐（54例，34.8%）及意識(shí)改變（54例，34.8%）較為常見(jiàn)。入院時(shí)危重表現(xiàn)分別為昏迷（23例，14.8%）、機(jī)械通氣（17例，11.0%）、膿毒性休克（7例，4.5%）。危重表現(xiàn)以≤1歲組為主，昏迷占12例（12/23，52.2%）、機(jī)械通氣占9例（9/17）、膿毒性休克占6例（6/7）。5例（3.2%）患兒入院時(shí)有多臟器功能衰竭，均<3歲。1例患兒出現(xiàn)腦疝，入院當(dāng)天死亡。>3歲組患兒頭痛、嘔吐、頸抵抗及化膿性腦膜炎高危因素的比例顯著高于≤1歲組（χ2=57.940、12.856、11.568、22.656，P=0.000、0.000、0.001、0.000）；≤1歲組患兒入院前抽搐的比例顯著高于>3歲組（χ2=18.435，P=0.000）。
四、輔助檢查及Spn分離部位
52.9%（82/155）患兒外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>15×109/L，>3歲組顯著高于≤1歲組及>1~3歲組（χ2=19.422、7.776，P=0.000、0.005，表1）。32.3%（50/155）患兒外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)<12×109/L，其中≤1歲組比例顯著高于>3歲組（χ2=14.044，P=0.000，表1）。93.5%（145/155）患兒CRP升高，其中59.4%（92/155）CRP≥80 mg/L，最高達(dá)354 g/L。
138例（89.0%）患兒首次腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，8例（5.2%）正常，9例（5.8%）未記錄數(shù)值；>1 000×106/L占34.2%（53/155），>500×106/L占43.2%（67/155），>100×106/L占75.5%（117/155）。8例首次腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；純褐?例≤3歲（其中≤1歲患兒4例），均存在腦脊液葡萄糖和（或）總蛋白水平異常；6例住院期間腦脊液復(fù)查，腦脊液總蛋白及5例腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，其中1例正?；純海朐呵按嬖诎l(fā)熱、意識(shí)障礙及抽搐表現(xiàn)，2例未復(fù)查（1例死亡，1例自動(dòng)出院）。首次腦脊液葡萄糖水平≤1.1 mmol/L占59.4%（92/155），≤0.5 mmol/L占32.3%（50/155）；>3歲組PM患兒首次腦脊液葡萄糖≤1.1 mmol/L的比例顯著高于>1~3歲組（χ2=7.108，P=0.008，表1）。首次腦脊液總蛋白>1 000 mg/L占58.1%（90/155），≥500 mg/L占71.6%（111/155），3年齡組間兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.435、0.724，P=0.488、0.696，表1）。
114例（73.5%）患兒腦脊液Spn培養(yǎng)陽(yáng)性，69例（44.5%）患兒血液Spn培養(yǎng)陽(yáng)性，28例（18.1%）患兒血及腦脊液Spn培養(yǎng)均陽(yáng)性。
五、PM并發(fā)癥及治療情況
77例（49.7%）PM患兒住院期間出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)并發(fā)癥，其中硬膜下積液和（或）積膿50例（32.3%），腦積水19例（12.3%），繼發(fā)性癲癇18例（11.6%），聽(tīng)力損害6例（3.9%），腦室管膜炎5例（3.2%），顱神經(jīng)損害3例（1.9%），腦膿腫及腦栓塞各2例（1.3%），腦出血、腦疝、視覺(jué)損害各1例（0.6%）?！?歲組PM患兒住院期間神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于>3歲組（χ2=28.767，P=0.000，表1）。硬膜下積液和（或）積膿見(jiàn)于PM病程的10.0（5.0，14.0）d，腦積水見(jiàn)于PM病程的20.0（14.0，31.0）d。78.7%（122/155）PM患兒入院前、后均使用抗菌藥物。69.7%（108/155）PM患兒使用激素治療。死亡組使用激素治療比例明顯低于非死亡組[46.2%（12/26）比74.4%（96/129），χ2=8.182，P=0.004]；激素治療比例在有、無(wú)后遺癥組[74.5%（35/47）比74.4%（61/82），χ2=0.001，P=0.992]與有、無(wú)并發(fā)癥組[72.7%（56/77）比66.7%（52/78），χ2=0.674，P=0.412]間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
六、PM患兒不良結(jié)局
住院期間26例（16.8%）患兒死亡，18例早期死亡（住院1周內(nèi)）；≤1歲組明顯高于>3歲組（χ2=7.747，P=0.005，表1）。治愈和好轉(zhuǎn)出院率為74.8%（116/155）。出院后隨訪，失訪8.4%（13/155），47例（30.3%）患兒出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺陷。其中不同程度認(rèn)知、精神發(fā)育遲緩22例；語(yǔ)言發(fā)育障礙20例；運(yùn)動(dòng)障礙16例；住院期間有6例PM患兒出現(xiàn)不同程度聽(tīng)力損害，隨訪期間聽(tīng)力損害增加至14例，其中2例PM患兒雙側(cè)失聰，2例單側(cè)失聰；輕偏癱和四肢癱分別為9例和4例；顱神經(jīng)麻痹6例；繼發(fā)性癲癇5例；硬膜下積液和（或）積膿3例；視覺(jué)損害2例；小腦共濟(jì)失調(diào)及下丘腦功能障礙各1例。
七、PM分離菌株抗菌藥物敏感性分析
PM患兒Spn分離菌株藥物敏感性結(jié)果見(jiàn)表2，Spn對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、莫西沙星、氧氟沙星、利福平均完全敏感；對(duì)左氧氟沙星、氯霉素、厄他培南敏感率高；對(duì)紅霉素（4.2%，5/120）、克林霉素（16.7%，9/54）敏感率極低。
10家醫(yī)院Spn分離菌株藥物敏感性分析結(jié)果表明不同地區(qū)和醫(yī)院的差異較大。以Spn的青霉素藥物敏感性為例，僅開(kāi)封市兒童醫(yī)院均敏感（6/6），山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院半數(shù)敏感（4/8），其余8家醫(yī)院Spn的青霉素敏感率均低。其中復(fù)旦大學(xué)兒科醫(yī)院（10/10）、上海交通大學(xué)附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（5/5）及西安市兒童醫(yī)院（4/4）對(duì)青霉素均完全耐藥。各成員單位檢出SP菌株對(duì)利奈唑胺、萬(wàn)古霉素、氧氟沙星、莫西沙星、利福平均敏感。僅浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院檢出1株Spn菌株對(duì)左氧氟沙星耐藥。
死亡組患兒青霉素、美羅培南非敏感菌株的比例明顯高于非死亡組[100%（21/21）比76.9%（90/117），17/18比45/82，χ2=4.648、9.808，P=0.031、0.002]；頭孢曲松、頭孢噻肟非敏感菌株比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6/9比42/84，61.9%（13/21）比59.6%（53/89），χ2=0.923、0.039，P=0.337、0.843]。
有、無(wú)后遺癥組患兒青霉素、美羅培南、頭孢曲松及頭孢噻肟非敏感菌株比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[75.6%（31/41）比77.6%（59/76），57.6%（19/33）比53.1%（26/49），53.1%（17/32）比48.1%（25/52），60.6%（20/33）比58.9%（33/56），χ2=0.061、0.162、0.202、0.024，P=0.804、0.687、0.653、0.876]。
Spn是兒童細(xì)菌性腦膜炎常見(jiàn)病原菌之一，也是導(dǎo)致死亡及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要病原菌。全球疾病負(fù)擔(dān)工作組估計(jì)，2016年全球PM死亡23 100例，死亡率為0.3/10萬(wàn)；2015年中國(guó)PM有8 000余例，死亡率為1.35/10萬(wàn)[11]。國(guó)內(nèi)因Spn疾病未要求上報(bào)及抗菌藥物濫用等原因，其實(shí)際數(shù)值遠(yuǎn)高于上述數(shù)據(jù)，影響了對(duì)Spn疾病危害、疾病負(fù)擔(dān)的正確評(píng)估。據(jù)2012年世界衛(wèi)生組織報(bào)告，平均83%的PM病例發(fā)生在<2歲兒童[12]?；撔阅X膜炎的臨床特征與年齡密切相關(guān)[8]。對(duì)不同年齡段PM患兒臨床特征及藥物敏感性進(jìn)行分析，可以早期識(shí)別、診斷PM，為臨床合理使用抗菌藥物提供理論依據(jù)。
本組資料顯示兒童PM主要集中在嬰幼兒，住院期間總病死率16.8%、神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期后遺癥比例30.3%，高于德國(guó)、西班牙、美國(guó)等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家[13,14,15]，低于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)[16,17]，考慮可能與我國(guó)目前對(duì)PM了解不完全及診療水平有限相關(guān)。PM患兒臨床特征存在年齡差異，這與不同年齡段Spn定植情況、機(jī)體免疫狀態(tài)、血腦屏障功能、機(jī)體各系統(tǒng)發(fā)育情況不同、有無(wú)基礎(chǔ)疾病有關(guān)[18]。本組1歲以內(nèi)兒童發(fā)生PM占41.3%，男孩多見(jiàn)，這與國(guó)內(nèi)外報(bào)道基本一致[7,18,19]。>3歲組PM患兒的化膿性腦膜炎高危因素比例55.8%，包括腦外傷、腦脊液漏、顱內(nèi)或內(nèi)耳畸形等，均易導(dǎo)致難治性和復(fù)發(fā)性化膿性腦膜炎，需關(guān)注原發(fā)或繼發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)解剖異常的可能。Spn腦膜炎高發(fā)時(shí)間集中在11月至次年2月（53.5%），與冬春季呼吸道感染性疾病高發(fā)相關(guān)，與其他報(bào)道基本一致[20]。
兒童PM早期可表現(xiàn)為發(fā)熱、嘔吐、精神差、隨病情進(jìn)展可能出現(xiàn)抽搐、意識(shí)障礙甚至昏迷，年長(zhǎng)兒易發(fā)現(xiàn)這些臨床癥狀和體征，年齡越小，癥狀越不典型[21]。本組97.4%的患兒有發(fā)熱、60.6%嘔吐、34.8%入院前有抽搐、意識(shí)障礙，14.8%昏迷。對(duì)PM患兒臨床特征分析中，>3歲組PM患兒頭痛、嘔吐、PM高危因素明顯高于低年齡組，這與既往研究一致[22]；≤1歲組患兒更易出現(xiàn)死亡、顱腦MRI或CT異常、化腦并發(fā)癥，這與年幼兒鼻咽部Spn大量定植、小兒上呼吸道解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、天然防御系統(tǒng)（黏液、纖毛運(yùn)動(dòng)及黏膜免疫系統(tǒng)）、血腦屏障發(fā)育不完善相關(guān)[8]。嬰幼兒上呼吸道黏膜下富于血管、淋巴組織豐富，對(duì)細(xì)菌的免疫清除能力有限，感染后細(xì)菌容易入血形成血流感染。Spn隨血流直接侵犯中樞神經(jīng)，血腦屏障通透性增加，引起細(xì)菌性腦膜炎；另一方面細(xì)菌毒素引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腦脊液炎性細(xì)胞增多、炎癥介質(zhì)釋放，增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，從而進(jìn)一步導(dǎo)致腦缺血、腦水腫、腦積水和顱內(nèi)壓增高等并發(fā)癥。
本組病例住院期間神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率為49.7%，主要為硬膜下積液和（或）積膿、腦積水及局灶性神經(jīng)損害，與既往研究結(jié)果相符[23]。腦積水、腦膿腫、硬膜下積膿與死亡、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥相關(guān)，需要神經(jīng)外科及時(shí)干預(yù)[24]。本組PM患兒住院期間不同程度聽(tīng)力損害6例，出院后隨訪14例，低于Edmond等[25]結(jié)果。Spn耐藥問(wèn)題日趨嚴(yán)重，在亞洲兒科尤為突出。本研究顯示Spn分離菌株對(duì)β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類敏感率較低，青霉素敏感率19.6%，頭孢曲松的敏感率48.4%，頭孢噻肟40.0%，美羅培南敏感率38.0%，均明顯低于國(guó)外分離菌株敏感率[26]，略高于近年國(guó)內(nèi)單中心、區(qū)域性Spn腦膜炎分離菌株敏感性結(jié)果[20,27]。對(duì)紅霉素敏感率（4.2%）極低，這與亞洲耐藥細(xì)菌檢測(cè)網(wǎng)絡(luò)研究報(bào)告的中國(guó)區(qū)紅霉素（3.6%）基本一致。對(duì)克林霉素敏感率（16.7%）略高于亞洲耐藥細(xì)菌檢測(cè)網(wǎng)絡(luò)研究結(jié)果（7.1%）[28]。所有菌株對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、莫西沙星、氧氟沙星、利福平均敏感；對(duì)氯霉素、左氧氟沙星及厄他培南具有較高敏感性。
Spn分地區(qū)藥物敏感性結(jié)果提示，國(guó)內(nèi)PM患兒Spn菌株對(duì)青霉素極度不敏感；對(duì)頭孢曲松、頭孢噻肟、美羅培南敏感性存在明顯地區(qū)差異。這與地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人口流動(dòng)性、抗菌藥物使用情況、疫苗接種情況等直接相關(guān)。因此，了解患兒所屬地區(qū)、居住環(huán)境，結(jié)合不同年齡段PM患兒的臨床特點(diǎn)，在疾病早期對(duì)病原菌耐藥情況做出綜合分析，選擇合適、有效抗菌藥物針對(duì)性治療、加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，有利于降低病死率及減少治療失敗。
本研究是依托ISPED協(xié)作組平臺(tái)進(jìn)行的多中心回顧性研究，存在一些不足：（1）各成員單位采用自動(dòng)化儀器及藥敏紙片來(lái)源于不同廠家；（2）對(duì)于從PM患兒分離的侵襲性Spn，沒(méi)有進(jìn)行后續(xù)血清型分析；（3）對(duì)于PM患兒沒(méi)有詳細(xì)記錄Spn疫苗接種情況。這些不足有待在日后的連續(xù)監(jiān)測(cè)過(guò)程中加以改善。以期獲得更加完整、準(zhǔn)確的監(jiān)測(cè)結(jié)果。
參考文獻(xiàn)（略）
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