經(jīng)歷了將近20余年的探索，一種全新的治療藥物（卡格列凈），已獲得美國監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，用于防治糖尿病腎臟疾?。―KD）患者的腎功能受損、終末期腎病、心力衰竭和心血管死亡事件。盡管如此，DKD及其并發(fā)癥帶來的殘余風(fēng)險仍然很高，對于治療DKD新藥物的研發(fā)依然十分重要。
2019年是糖尿病腎臟疾病(DKD)研究領(lǐng)域關(guān)鍵的一年，因為我們見證了從“發(fā)現(xiàn)”轉(zhuǎn)變?yōu)椤爸委煛眲?chuàng)新的過程。這是近20年來，首個獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)，用于延緩DKD患者腎功能受損、終末期腎病(ESKD)、心力衰竭和心血管死亡的治療藥物。尤其值得注意的是，美國食品和藥物管理局(FDA)通過了鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)的抑制劑卡格列凈可預(yù)防死亡的適應(yīng)證的審批，這在任何治療領(lǐng)域都很少獲得批準(zhǔn)，腎病領(lǐng)域也是首次。針對SGLT2抑制劑作為降糖藥，在合并動脈粥樣硬化性心血管疾病(CVD)或有高危因素的2型糖尿病患者心血管安全性結(jié)局的二次分析，意外地發(fā)現(xiàn)了對蛋白尿、估計的腎小球濾過率(eGFR)下降和1-3期終末期腎病（ESKD）的獲益。CREDENCE研究針對2型糖尿病合并DKD患者，旨在比較在接受標(biāo)準(zhǔn)治療（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑）基礎(chǔ)上，和安慰劑相比，卡格列凈對腎臟及心血管結(jié)局的影響。該研究共納入4401例eGFR30-90ml/min/1.73㎡(基線平均eGFR56ml/min/1.73㎡)和大量白蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比>300 mg/g)的受試者。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，卡格列凈組可顯著降低30%主要終點事件(即血清肌酐倍增、ESKD或腎臟或心血管死亡)的發(fā)生風(fēng)險 (圖1)。該結(jié)果提示，在2.5年隨訪期間，每使用卡格列凈治療28人，即可預(yù)防1次ESKD、血清肌酐倍增或腎臟死亡事件。此外，與安慰劑相比，卡格列凈可降低組因心力衰竭和動脈粥樣硬化性CVD事件而住院風(fēng)險?？傮w而言，CREDENCE研究表明，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用卡格列凈可以為DKD患者提供腎臟和心血管保護(hù)。
SONAR研究代表了臨床試驗設(shè)計的一個轉(zhuǎn)折點。該研究針對內(nèi)皮素A受體拮抗劑-阿曲生坦在2型糖尿病合并DKD患者中的使用，采用富集設(shè)計，根據(jù)對藥物的耐受(安全性)和應(yīng)答者狀態(tài)(有效性)選擇受試者。納入標(biāo)準(zhǔn)與CREDENCE研究類似，包括：抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)后仍有持續(xù)性大量蛋白尿。出于對不良安全事件的考慮，經(jīng)臨床或?qū)嶒炇覚z查診斷的心力衰竭，或者在6周開放式治療期間使用阿曲生坦但血清肌酐升高的患者，將被排除。在該開放式治療期間，蛋白尿的變化被用來確定應(yīng)答者狀態(tài)。所有納入SONAR研究的受試者被分為應(yīng)答組(在6周內(nèi)蛋白尿減少>30%)和無應(yīng)答組，然后隨機分配到阿曲生坦組或安慰劑組。由于主要終點事件數(shù)低于預(yù)期(即血清肌酐倍增，ESKD或腎臟死亡)，研究者提前終止了該項研究。然而，對已經(jīng)納入的受試者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，阿曲生坦可顯著降低2648例應(yīng)答者35%主要終點事件風(fēng)險，以及3668例所有應(yīng)答者和無應(yīng)答者中28%主要終點事件風(fēng)險(圖1)。該結(jié)果提示，在2.2年的中位數(shù)隨訪期間，每減少1次ESKD、血清肌酐倍增或腎臟死亡事件，需使用阿曲生坦治療53例應(yīng)答者，或者45例所有應(yīng)答及非應(yīng)答者事件。和安慰劑相比，阿曲生坦更容易發(fā)生液體潴留，但是阿曲生坦組心力衰竭住院率并沒有顯著增加。因此，SONER研究不僅成功地展示了一種新的藥物治療DKD帶來的益處，而且改進(jìn)了研究設(shè)計方法，即通過根據(jù)安全性和治療反應(yīng)的初步評估納入患者。
對胰高血糖素樣肽1(GLP1)受體激動劑在2型糖尿病患者心血管結(jié)局的安全性研究結(jié)果表明，GLP1受體激動劑能有效降低血糖，不增加低血糖風(fēng)險，且有心血管保護(hù)作用（特別是對于患有動脈粥樣硬化性心臟病的患者）。對這些研究結(jié)果的二次分析發(fā)現(xiàn)，度拉糖肽和利拉魯肽可以預(yù)防蛋白尿的發(fā)生和發(fā)展，以及eGFR的下降，特別是在eGFR<60ml/min/1.73㎡的患者更為明顯。一項針對GLP-1受體激動劑對血糖的有效性及安全性研究也顯示了同樣的結(jié)果。AWARD-7研究納入了577例中到重度慢性腎臟疾病(平均基線eGFR為38ml/min/1.73㎡)的2型糖尿病患者，比較甘精胰島素與每周一次注射度拉糖肽的療效。在1年多的研究期限內(nèi)，度拉糖肽組eGFR沒有顯著下降，而甘精胰島素組eGFR總體下降了3.3ml/min/1.73㎡，大量白蛋白尿患者下降了5.5ml/min/1.73㎡。Rewind研究是2019年發(fā)表的最新的2型糖尿病心血管結(jié)局研究。由9901例受試者組成的大型干預(yù)性隊列 (平均基線eGFR77ml/min/1.73㎡)，中位隨訪5.4年，結(jié)果顯示，度拉糖肽將腎臟次要終點（大量蛋白尿的生成、eGFR下降30%和ESKD）的風(fēng)險降低15%。該結(jié)果主要是由大量白蛋白尿事件的減少推動的。值得注意的是，來自REWIND的探索性分析顯示，度拉糖肽可使eGFR下降40%風(fēng)險顯著降低30%，eGFR下降50%風(fēng)險顯著降低26%。因此，GLP1受體激動劑可以安全有效地用于2型糖尿病的血糖控制，降低動脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險，并作為一種潛在的治療策略，保護(hù)腎功能，即使在糖尿病腎病晚期患者。
除了上述獲得陽性結(jié)果的臨床研究，我們也了解到哪些治療對DKD無效。VITAL-DKD研究評估了維生素D、ω-3脂肪酸補充劑或兩者同時補充是否可以延緩1312例2型糖尿病患者的eGFR下降（平均基線eGFR 85ml/min/1.73㎡)。在為期5年的研究期間，與安慰劑相比，治療組既沒有減緩eGFR下降的速度，也沒有降低eGFR下降40%或ESKD的風(fēng)險。PERL研究納入了530例1型糖尿病患者，基線eGFR 40-99.9ml/min/1.73㎡，血清尿酸≥4.5 mg/dl，微量蛋白尿到大量蛋白尿（79%），或既往eGFR下降 ≥3ml/min/1.73㎡/年（21%）但蛋白尿正常。隨機分為別嘌醇(一種用于降低尿酸水平的黃嘌呤氧化抑制劑)治療組和安慰劑組?；€腎小球濾過率為67ml/min/1.73㎡。研究期限3年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管別嘌呤醇有效地降低了尿酸，但兩組的腎小球濾過率下降卻均保持在較eGFR歷史平均值下降3ml/min/1.73㎡的水平。
在取得顯著的治療進(jìn)展后，人們對DKD的預(yù)防和治療熱情高漲。然而，目前仍然存在許多挑戰(zhàn)，特別是怎樣才能確保那些能從治療中獲益的患者接受到這些治療。此外，DKD進(jìn)展過程中伴隨的風(fēng)險、ESKD和腎臟死亡的風(fēng)險很高，對于研發(fā)腎臟疾病治療藥物依然至關(guān)重要。未來的研究應(yīng)該解決用藥的時機以及聯(lián)合用藥是否可能對DKD有益。也許傳統(tǒng)治療標(biāo)準(zhǔn)的觀點也將受到挑戰(zhàn)，因為在現(xiàn)有治療基礎(chǔ)上繼續(xù)可增加的治療方法數(shù)量可能有限。最后，值得思考的是，那些無糖尿病但患有其他慢性腎臟病的患者，是否也可能從這些對DKD有效的治療中獲益。
關(guān)鍵進(jìn)展：
鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑現(xiàn)在被認(rèn)為可以保護(hù)腎功能，預(yù)防DKD患者的終末期腎病(ESKD)、心力衰竭和心血管死亡事件。
內(nèi)皮素阻斷是針對DKD的另一種有前景的治療方法，該方法需對液體潴留進(jìn)行安全性評估，而無需考慮最初的蛋白尿減少。
胰高血糖素樣肽1(GLP1)受體激動劑被認(rèn)為是一種可控制血糖、降低動脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險和減少估計腎小球濾過率(eGFR)下降的有效藥物，即使在糖尿病腎病晚期患者中也有效。
維生素D和ω-3脂肪酸對預(yù)防DKD患者腎功能減退或ESKD無效。
盡管別嘌醇可降低1型糖尿病合并早期DKD患者的尿酸水平，但別嘌呤醇不能減緩GFR下降。
圖1：CREDENCE和SONAR臨床研究的陽性腎臟結(jié)果。該圖顯示了CREDENCE研究中血清肌酐倍增、終末期腎病(ESKD)或腎臟或心血管死亡的主要終點及SONAR研究中血清肌酐倍增、ESKD或腎臟死亡的主要終點的風(fēng)險比及95%的置信區(qū)間。CREDENCE和SONAR研究分別評估了鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2抑制劑卡格列凈和內(nèi)皮素A受體拮抗劑-阿曲生坦在2型糖尿病合并糖尿病腎病患者中的應(yīng)用。SONAR研究中，在最初6周的開放式治療后，初始蛋白尿減少>30%的患者被認(rèn)為是應(yīng)答者。圖中還標(biāo)明了在每個研究期限中，每減少1次肌酐倍增、EASD或腎臟死亡事件所需要治療的患者數(shù)（NNT）
