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結(jié)腸癌患者福音,K藥獲批MSI-H/dMMR腸癌一線治療

北京圣谷智匯醫(yī)學(xué)檢驗所 2021-06-18 16:57

2021年6月15日,默沙東(MSD)宣布,其重磅PD-1抑制劑帕博利珠單抗(商品名:可瑞達(dá),英文名:Keytruda,簡稱"K藥")已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn),單藥用于KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型、不可切除或轉(zhuǎn)移性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯配修復(fù)基因缺陷型(dMMR)結(jié)直腸癌(CRC)患者的一線治療。

目前,帕博利珠單抗是中國唯一單藥獲批用于此類MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌一線治療的PD-1抑制劑。




K藥在MSI-H或dMMR腸癌一線治療中完勝標(biāo)準(zhǔn)化療,3年生存率高達(dá)61%,中位OS尚未達(dá)到,或?qū)⒊^4年!



此次帕博利珠單抗新適應(yīng)癥的獲批是基于全球關(guān)鍵3期臨床試驗KEYNOTE-177的數(shù)據(jù)。在這項3期臨床試驗中,帕博利珠單抗單藥治療MSI-H或dMMR不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了40%,中位無進(jìn)展生存期為16.5個月,是標(biāo)準(zhǔn)療法化療組(8.2個月)的兩倍多;同時,帕博利珠單抗的兩年無進(jìn)展生存率也遠(yuǎn)高于化療組(48.3% vs 18.6%)。

KEYNOTE-177研究曾在2020年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上當(dāng)選為LBA口頭報告,其結(jié)果也已于2020年底發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM),成為該年度結(jié)直腸癌領(lǐng)域最受關(guān)注的臨床研究成果之一。

值得一提的是,F(xiàn)DA已于2020年6月批準(zhǔn)了帕博利珠單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的一線治療。

自2018年7月帕博利珠單抗在國內(nèi)獲批首個適應(yīng)癥之后,這是該產(chǎn)品在中國獲批的第5個癌種,第7個適應(yīng)癥。公開資料顯示,這7項適應(yīng)癥分別為:

1. 適用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療;

2. 聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療適用于表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一線治療;

3. 適用于由NMPA批準(zhǔn)的檢測評估為PD-L1腫瘤比例分?jǐn)?shù)(TPS)≥1%的EGFR基因突變陰性和ALK陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線單藥治療;

4. 聯(lián)合卡鉑和紫杉醇適用于轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療;

5. 單藥用于通過充分驗證的檢測評估腫瘤表達(dá)PD-L1 [綜合陽性評分(CPS)≥10]的、既往一線全身治療失敗的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者的治療;

6. 單藥用于通過充分驗證的檢測評估腫瘤表達(dá)PD-L1(CPS≥20)的轉(zhuǎn)移性或不可切除的復(fù)發(fā)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的一線治療;

7.用于KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型,不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H或dMMR結(jié)直腸癌患者的一線治療。





什么是MSI-H/dMMR?結(jié)腸癌患者都應(yīng)做檢測嗎?



在 DNA 復(fù)制過程中會出現(xiàn)錯配錯誤,而錯配修復(fù)(MMR)系統(tǒng)就充當(dāng)了可以識別這些錯配錯誤的安全保障體系,將錯配的堿基對進(jìn)行剪切,并合成新鏈進(jìn)行修復(fù)。MMR 系統(tǒng)包括 MLH1,MSH2,MSH6 和 PMS2 等蛋白成員。

人體內(nèi)整個基因組有很多短串聯(lián)重復(fù)序列區(qū)域,這些重復(fù) DNA 區(qū)域被成為「微衛(wèi)星」,在復(fù)制過程中易于滑動而出現(xiàn)錯誤,因此非常依賴于錯配修復(fù)系統(tǒng)進(jìn)行修復(fù)。當(dāng)錯配修復(fù)系統(tǒng)出現(xiàn)異常時,引起錯配修復(fù)缺陷(dMMR),不能對微衛(wèi)星復(fù)制錯誤進(jìn)行識別和修復(fù)而造成微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI),就有可能導(dǎo)致移碼突變,引起腫瘤相關(guān)基因出現(xiàn)異常,進(jìn)而誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

MSI-H/dMMR 在結(jié)直腸癌(Colorectal Cancer, CRC)中最為常見,約占 CRC 中的 15%。在目前的臨床實踐中,MSI-H/dMMR是腸癌診療的常規(guī)檢測指標(biāo),但以往通常作為遺傳性疾?。ㄈ缌制婢C合征)篩查和預(yù)后分層的參考。


而隨著免疫治療對生物標(biāo)志物的不斷探索,研究發(fā)現(xiàn),具有MSI-H/dMMR的腫瘤細(xì)胞其實更容易被免疫系統(tǒng)識別和消除,這也恰恰使其更適合用帕博利珠單抗為代表的免疫抑制劑進(jìn)行治療。通過免疫治療藥物阻斷免疫逃逸的通路,恢復(fù)免疫系統(tǒng)的敏感性,可以獲得更顯著的療效。MSI-H/dMMR自此也成為精準(zhǔn)篩選免疫治療獲益人群的重要生物標(biāo)志物。

基于以上發(fā)現(xiàn),目前國內(nèi)外結(jié)直腸癌診療指南均推薦患者檢測MSI-H/dMMR,檢測結(jié)果不僅具有遺傳性疾病篩查和預(yù)后分層等傳統(tǒng)臨床意義,更是作為指導(dǎo)免疫治療用藥的重要依據(jù)。


|資料參考:咚咚癌友圈,醫(yī)世象
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