一
Opdivo大事記
來源：med.sina.com
1992年：PD-1基因被發(fā)現(xiàn)。
1996年：第一個關(guān)于PD-1的專利被批準(zhǔn)。
2000年：公司開始研發(fā)PD-1抑制劑。
2014年：PD-1抑制劑Opdivo在日本獲批準(zhǔn)用于治療惡性黑色素瘤。
2014年12月：美國FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）加速批準(zhǔn)Opdivo用于治療無法手術(shù)切除或已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且對其它藥物無應(yīng)答的晚期黑色素瘤患者。
2015年3月：美國FDA擴展批準(zhǔn)Opdivo用于治療鉑化療后依然進展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌。
2015年9月：美國FDA授予Opdivo突破性治療藥物資格，用于潛在的晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC）適應(yīng)癥。
2015年10月：美國FDA批準(zhǔn)Opdivo與Yervoy（伊匹單抗，CLTA-4抑制劑）合并用于BRAF V600野生型不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療。
2015年10月：FDA批準(zhǔn)Opdivo用于治療正在或已經(jīng)接受鉑化療依然進展的晚期（轉(zhuǎn)移性）非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（包括腺癌）。
2017年9月：Opdivo通過快速審評，被美國（FDA）批準(zhǔn)用于接受過索拉非尼治療后的肝細(xì)胞癌（HCC）患者。
2018年6月：Opdivo作為首個PD-1抑制劑在中國大陸上市。
二
Opdivo作用機制
時至今日，經(jīng)歷26年的不斷鍛造，Opdivo在腫瘤免疫界算是徹底的名聲鵲起。下面簡單解釋一下Opdivo的作用機制。Opdivo與以往的抗癌藥物大不相同，它可以阻斷腫瘤躲避免疫系統(tǒng)的隱藏機制，幫助機體免疫系統(tǒng)對抗癌細(xì)胞。PD-1蛋白會阻斷體內(nèi)免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的攻擊，而Opdivo就是通過抑制細(xì)胞表面的 PD-1蛋白而起作用，被稱為PD-1 抑制劑。
三
Opdivo研發(fā)之路
首先我們來說說PD-1基因被發(fā)現(xiàn)的故事。1992年，《EMBO Journal》報道了日本京都大學(xué)Honjo Tasuku（本庶佑）教授團隊首次證實了PD-1基因是免疫球蛋白超家族中的新基因，該基因的活化可能參與經(jīng)典的程序性細(xì)胞死亡，并認(rèn)為PD-1基因是細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)者。該發(fā)現(xiàn)也讓Honjo Tasuku獲得了2018年的諾貝爾獎。
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現(xiàn)任京都大學(xué)客座教授、日本學(xué)士院會員和美國國家科學(xué)院外籍院士的Honjo Tasuku教授隨后和日本老牌藥企小野制藥合作，在1996年和2016年之間，一共申請了8項相關(guān)專利。值得注意的是，小野制藥并沒有資助Honjo教授的早期研究，而是幫助其申請專利，成為專利的共同擁有者。Honjo后來也提到，他起初并沒有想到PD-1抑制劑會成為治療腫瘤的藥物。直到2002年發(fā)現(xiàn)PD-L1表達于多個腫瘤時（陳列平教授在PD-L1領(lǐng)域做出了巨大貢獻），預(yù)測阻斷PD-1通路可能是腫瘤治療的一個方向。從這中間也可以看出，申請專利的重要性！
下面開始進入工業(yè)界的舞臺。小野制藥開始篩選PD-1抑制劑，并于2005年和美國制藥企業(yè)Medarex合作，聯(lián)合開發(fā)PD-1抑制劑。這次合作也成為PD-1抑制劑研發(fā)成功的關(guān)鍵一步。Medarex是一家位于美國新澤西普林斯頓的生物藥物研發(fā)公司，擁有完善的抗體技術(shù)平臺和眾多成熟的抗體產(chǎn)品，而小野制藥手持專利，兩家公司的合作可謂是珠聯(lián)璧合。
緊接著，2009年7月，全球制藥巨頭BMS（百時美施貴寶）斥資21億美元收購Medarex，Opdivo歸BMS研發(fā)，與小野制藥共同擁有PD-1專利。憑借其168年專注創(chuàng)新藥物研發(fā)的悠久歷史，BMS開始大筆投入經(jīng)費支持腫瘤免疫的研發(fā)，讓Opdivo的研發(fā)進入快速擴展期。BMS一共開展了60多項關(guān)于Opdivo和Yervoy單藥或多種聯(lián)合方案的臨床研究，研究成果多次發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。
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