最新研究顯示，科學家們通過迄今為止對人類大腦進行的最全面的基因組分析，揭示了大腦發(fā)育過程中所經歷的變化，出現的個體差異，以及自閉癥譜系障礙和精神分裂癥等神經精神疾病的根源。
這項龐大的研究完成了近2000個大腦的分析，解析了大腦發(fā)育和功能的復雜機制，由多個機構完成，相關成果公布在12月14日Science雜志及其子刊的十一篇論文中，其中Science雜志公布了七篇論文。
PsychENCODE項目
PsychENCODE項目是美國國立衛(wèi)生研究院于2015年成立的一項涉及多學科的，針對腦表觀基因組的大型項目。過去十年的全基因組研究發(fā)現，大多數人類復雜疾病具有類似的遺傳體系，這些普遍的變異在基因組的調控區(qū)富集，而環(huán)境驅動的DNA修飾影響基因活性而不改變遺傳密碼。來自PsychENCODE的RNAseq數據，目前已被用于分析自閉癥，精神分裂癥或躁郁癥患者大腦中的RNA水平。
最新研究公布了PsychENCODE的新研究成果，指出神經精神疾病有著十分復雜的原因，所涉及的基因成百上千，這影響了其治療的開展。而且研究人員也指出，造成神經精神疾病的基因變異大多位于基因組的非編碼區(qū)域，因此要在基因突變和疾病之間建立明確的聯(lián)系就變得尤為困難了。
耶魯大學四項主要成果
耶魯大學各種學科的研究人員完成了其中的四項重要的發(fā)現。在兩篇Science論文中，Mark Gerstein教授等人指出單一基因活性和監(jiān)管網絡的絕對數據范圍能幫助生物信息學家們評估精神分裂癥和雙相情感障礙等疾病的風險，其準確性比傳統(tǒng)分析高六倍！
研究人員還發(fā)現，這些風險變異可以在發(fā)育的早期和一生中影響基因的功能，而且它們在不同的發(fā)育階段形成不同的分組或模塊，表現出癥狀。
另外兩篇論文中，Nenad Sestan實驗室的研究結果解釋了為什么患上自閉癥和精神分裂癥等許多神經精神疾病的風險會隨著時間而變化。
健康的大腦發(fā)育和神經功能依賴于基因表達的精確調節(jié)，Sestan的實驗室發(fā)現，在發(fā)育過程中人類大腦的16個區(qū)域之間細胞類型的差異可能是決定遺傳風險是否轉化為神經精神疾病的關鍵因素。
他們還發(fā)現，細胞類型和基因表達活性的最大變化發(fā)生在產前發(fā)育的早期，在妊娠晚期和兒童早期減少，并在青春期早期開始再次增加。這種“杯狀”發(fā)育模式和恒河猴（一種與人類密切相關的靈長類動物）一樣。此外，由Sestan實驗室領導的另一項研究也確定了人類和恒河猴之間不同的大腦發(fā)育特征，比如兒童晚期的獨特基因表達特征。
研究人員發(fā)現，在這些發(fā)展變化最大的時期，風險易感基因往往會在某些大腦區(qū)域形成不同的網絡或模塊。與自閉癥相關的模塊傾向于在發(fā)育早期形成，與精神分裂癥相關的模塊，以及智商和神經質往往在生命的后期形成。研究人員說，這可以解釋為什么像孤獨癥這樣的神經精神疾病會出現早期兒童，而精神分裂癥出現在成年早期。該分析還顯示了與疾病相關的基因如何在特定細胞類型中表達，這有助于確定特定疾病相關遺傳的范圍和影響。
他們指出，導致神經精神疾病的分子事件可能先于癥狀數月甚至數年。
“疾病的風險因素總是存在，但它們并不是在同一時間和空間上表現出來的，”Sestan說。
Flora Vaccarino實驗室則追蹤了一個活體系統(tǒng)中的大腦，他們誘導來自個體組織的人類干細胞發(fā)育成腦類器官，收集神經細胞類型，模仿細胞培養(yǎng)中人類大腦的早期發(fā)育。
當神經干細胞開始分化成構成大腦的多種神經元類型時，類器官重現了人類大腦的早期發(fā)育。該系統(tǒng)幫助研究人員隨著時間的推移識別，并跟蹤在早期皮層發(fā)育中活躍的基因調控網絡，這一時期對自閉癥等發(fā)育障礙具有相當大的遺傳和環(huán)境風險。
他們發(fā)現，已知的自閉癥風險基因，以及控制其活動的調節(jié)因子，在這個階段在類器官中高度表達。他們報告說，先前與自閉癥相關并且破壞調節(jié)元件的遺傳風險變異在類器官中是活躍的。
“這種模式可以揭示這些遺傳風險變異如何導致疾病的，”Vaccarino說。
西奈山的四篇主要成果
西奈山伊坎醫(yī)學院（ISMMS）是PsychENCODE項目聯(lián)盟的聯(lián)合機構之一，他們此次也公布了多項重要發(fā)現。
比如Schahram Akbarian教授實驗室通過神經前體細胞和分化神經元和神經膠質細胞的全基因組染色體映射，發(fā)現早期發(fā)育與腦細胞核內染色體構象的重大變化有關。
年輕神經元中的這些“3D基因組”變化會影響與精神分裂癥遺傳相關的常見DNA突變，這表明了空間基因組組織中細胞類型特異性的脆弱性，與精神疾病相關的基因組風險空間。
