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在腫瘤治療中，理性設(shè)計組合策略至關(guān)重要。將最新的免疫檢查點抑制劑，T細胞治療和癌癥疫苗的最新成果有機結(jié)合起來，這些組合將大大增加治療功效并且更加具有治療普適性。例如，抗細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA4）和抗程序性細胞死亡蛋白1（PD1）的組合作為免疫檢查點抑制劑在某些轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的應(yīng)答率提高了一倍。然而，鑒于癌癥的異質(zhì)性，為了獲得癌癥治療的普適性和持久性，似乎需要更復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)劑組合。其他影響因素例如治療毒性，護理人員的可行性和醫(yī)療保健系統(tǒng)的成本也必須考慮在內(nèi)。在這里，溶瘤病毒（OVs）的應(yīng)用為患者提供了一種引人注目的解決方案，它可以被設(shè)計為在腫瘤細胞中選擇性復(fù)制并破壞腫瘤組織，同時增強T細胞抗腫瘤的免疫力。研究人員認為，免疫治療的未來將包括多種免疫調(diào)節(jié)平臺的聯(lián)合使用，如免疫檢查點抑制劑，腫瘤抗原，細胞因子和參與的T細胞。研究人員強調(diào)OVs有助于克服T細胞免疫過程中的4重關(guān)鍵障礙，從而在抗癌斗爭中形成新的協(xié)同機制。

哺乳動物的免疫系統(tǒng)可以區(qū)分自身與非自身物質(zhì)，后者包括病毒，細菌，寄生蟲和腫瘤。病毒與我們的免疫系統(tǒng)持續(xù)共同進化，并且已經(jīng)形成了復(fù)雜的機制來拮抗宿主免疫。隨著我們更全面地了解病毒與免疫系統(tǒng)之間的相互作用，相關(guān)設(shè)計治療策略變得越來越可行。溶瘤病毒（Oncolytic viruses，OVs）近年來被應(yīng)用于增殖并選擇性殺死癌細胞的治療方案中。由于OVs可以全身或局部遞送，因此在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤中都有廣泛應(yīng)用。雖然開發(fā)了多種OV治療策略，其常見的設(shè)計原則是減弱或刪除病毒毒力因子，使OV不能在正常組織中復(fù)制，但仍保留在癌細胞內(nèi)復(fù)制并殺死癌細胞的能力。 OVs的腫瘤選擇性很大程度上取決于腫瘤特異性畸變?，F(xiàn)在已經(jīng)明確RAS，TP53，RB1，PTEN中的癌癥特異性畸變，編碼WNT信號傳導(dǎo)途徑中涉及的基因和其他癌癥相關(guān)基因可使癌細胞易于被病毒感染。這是由于致癌信號和抗病毒途徑之間的串擾，為病毒復(fù)制創(chuàng)造了一個寬松的環(huán)境。此外，哺乳動物細胞中的關(guān)鍵抗病毒防御機制是由干擾素介導(dǎo)，細胞因子涉及調(diào)節(jié)的細胞代謝，細胞凋亡和抗原呈遞等數(shù)千種基因產(chǎn)物表達而決定的。因此，由于干擾素信號傳導(dǎo)中出現(xiàn)的缺陷而變得惡性的細胞往往在不知不覺中對病毒感染產(chǎn)生了敏感性。

OVs在免疫治療中有著很廣泛的應(yīng)用，OVs即可以用作單藥治療，也可以與其他免疫療法聯(lián)合使用。研究人員針對于T細胞必須進行的四個主要步驟，強調(diào)OVs如何幫助T細胞克服所有這些障礙。這些步驟可以有效的呈遞腫瘤相關(guān)抗原（TAA），運輸和浸潤腫瘤，規(guī)避腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制以及識別，接合和溶解腫瘤細胞。

OVs刺激抗腫瘤免疫的機制包括以下四個方面（圖）

1. T細胞致敏（T cell priming）

T細胞致敏是一個復(fù)雜的過程，需要特異的抗原呈遞細胞（APC）經(jīng)歷足夠的抗原負載才能功能成熟。 APC功能常常在癌細胞中受損，這促使人們需要疫苗接種或其他策略來促進TAA的呈現(xiàn)和識別。例如，腫瘤內(nèi)在致癌信號，如β-catenin途徑，可抑制體內(nèi)APCs向腫瘤的募集，導(dǎo)致出現(xiàn)“冷”腫瘤。使用OVs作為原位疫苗，通過殺死腫瘤細胞，局部OV治療可導(dǎo)致TAA的釋放，同時產(chǎn)生促進APC功能的促免疫細胞因子環(huán)境，導(dǎo)致引流淋巴結(jié)中腫瘤特異性T細胞應(yīng)答。 Brown等最近的一項研究通過使用嵌合脊髓灰質(zhì)炎病毒-鼻病毒來闡明這一原理。他們發(fā)現(xiàn)OV感染引起腫瘤抗原的釋放。而且，OV感染的APC誘導(dǎo)I型干擾素應(yīng)答。最終，這些炎癥和抗原刺激誘導(dǎo)腫瘤特異性T細胞免疫應(yīng)答。

2. 移動與浸潤（trafficking and infiltration）

T細胞必須通過并滲入腫瘤部位才能發(fā)揮作用。人類腫瘤的T細胞浸潤相關(guān)的趨化因子包括CXC趨化因子配體9（CXCL9），CXCL10和CXCL11。研究人員已經(jīng)證明這些趨化因子的表達，腫瘤內(nèi)T細胞數(shù)量和患者存活率之間存在密切的關(guān)聯(lián)。另外，腫瘤浸潤需要血管外滲，由血管內(nèi)皮細胞上的選擇蛋白粘附分子和血細胞上的整聯(lián)蛋白的表達介導(dǎo)。癌癥中免疫細胞浸潤受損的機制正在深入研究之中，包括抑制炎性信號的細胞（例如，骨髓衍生的抑制細胞（MDSC））的募集和編碼趨化因子和其他化學引誘物的基因的沉默或突變。OVs能以多種方式增強對腫瘤的T細胞浸潤。首先，已經(jīng)明確病毒感染引發(fā)有效的I型干擾素應(yīng)答，可以刺激T細胞募集趨化因子的產(chǎn)生。在使用多種OVs（包括腺病毒，HSV-1，牛痘病毒）處理后的動物模型里觀察到增加的T細胞浸潤。最近，Samson等人發(fā)現(xiàn)通過靜脈輸注可將溶瘤性呼腸孤病毒傳遞給腦腫瘤，因此避免了直接顱內(nèi)注射的挑戰(zhàn)。其次，OV可誘導(dǎo)炎癥刺激因子如腫瘤壞死因子（TNF），白細胞介素-1β（IL-1β）和補體，反過來可以上調(diào)內(nèi)皮細胞中選擇素的表達，為T細胞浸潤提供關(guān)鍵信號。第三，溶瘤病毒通過改造，有望針對特定的致癌信號通路。例如，腫瘤固有的WNT–β-catenin途徑具有免疫抑制特性，通過改造，不少溶瘤病毒能被β-catenin信號通路激活，從而有利于在腫瘤中選擇性病毒復(fù)制和抗腫瘤免疫。第四，OV可以編碼T細胞化學趨化劑，有望直接招募T細胞。

3. 規(guī)避免疫抑制（circumventing immune suppression）

在浸潤腫瘤后，T細胞仍然需要與TME中的免疫抑制細胞和其他抑制因子相抗衡。OV可以解除免疫抑制，將冷腫瘤變成熱腫瘤。另外現(xiàn)有研究還將OV作為一種特異性遞質(zhì)，將免疫檢查點抑制劑遞送給特定的癌細胞。

4. 結(jié)合腫瘤細胞（engagement of tumour cells）

成功免疫療法的最后一步，在于T細胞對腫瘤的識別，參與和溶解腫瘤細胞。為了避免被免疫細胞識別，腫瘤細胞可以下調(diào)參與抗原加工和呈遞的組分。然而，OVs能夠扭轉(zhuǎn)這些效應(yīng)。例如，呼腸孤病毒可以通過誘導(dǎo)I型干擾素產(chǎn)生來增加腫瘤細胞和APC上的MHC I和/或MHC II表達。同樣，被HSV感染的腫瘤細胞能促進樹突細胞的成熟和MHC II表達。即使在抗原呈遞中具有遺傳缺陷的腫瘤，OVs也可以發(fā)揮增加天然殺傷細胞和嗜中性粒細胞浸潤的有益作用，通過抗原非依賴性和MHC非依賴性機制殺死腫瘤細胞。

本篇綜述指明了OV的兩個發(fā)展方向。其一通過助力于T細胞并增強其功能，實現(xiàn)治療的效果；其二開發(fā)出更適合免疫系統(tǒng)的OV，使其發(fā)揮出更大的潛力。隨著抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵控制點不斷被破譯，OVs將在抗腫瘤免疫中發(fā)揮越來越重要的作用。

近年來，免疫治療由于其副作用小，靶向性強，一直是腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點。目前溶瘤病毒的使用，已經(jīng)在某些腫瘤的治療中發(fā)揮了極大的作用。相信在不久的將來，溶瘤病毒，免疫檢查點抑制劑，T細胞治療和癌癥疫苗的協(xié)同使用將會為腫瘤患者帶來更大的福音。

參考文獻：

[1] Twumasi-Boateng K, Pettigrew J L, Kwok Y Y E, et al. Oncolytic viruses as engineering platforms for combination immunotherapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2018: 1.