2018年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)于2018年12月4-8日在美國(guó)圣安東尼奧隆重召開，大會(huì)旨在向乳腺癌專家學(xué)者提供乳腺癌和癌前期病變的臨床和研究領(lǐng)域最前沿的交流舞臺(tái)，涵蓋生物信息、病因、預(yù)防、診斷和治療等各個(gè)方面的有望改變臨床實(shí)踐的重要研究成果，極大促進(jìn)了學(xué)術(shù)交流。與會(huì)期間，【腫瘤資訊】有幸采訪到殷文瑾教授，聊聊本次會(huì)議公布的KATHERINE、更新的IMpassion130等重磅研究?jī)?nèi)容。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院乳腺外科行政副主任，副主任醫(yī)師，腫瘤學(xué)博士
上海醫(yī)藥衛(wèi)生青年聯(lián)合會(huì)第二屆委員會(huì)委員，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院青年聯(lián)合會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）青年專家委員會(huì)委員、翻譯小組成員
JCO中文版-乳腺腫瘤?？嗄昃幬?br>Breast Cancer Res & Treat等雜志同行評(píng)審
上海醫(yī)師志愿者聯(lián)盟首席醫(yī)療專家，東航空中醫(yī)療專家
以第一作者、共同第一作者及通訊作者身份發(fā)表SCI論文20篇，累計(jì)引用500余次，其中1篇被NCCN指南引用，2篇得到其他學(xué)者述評(píng)
主持國(guó)家自然科學(xué)青年基金1項(xiàng)、省部級(jí)課題2項(xiàng)，入選“上海杰出青年醫(yī)師培養(yǎng)資助計(jì)劃”、“上海優(yōu)秀青年?？漆t(yī)師培養(yǎng)資助計(jì)劃”等
多次參與國(guó)際及國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)交流，其中1篇摘要獲得Avon Foundation AACR International Scholar-in-Training Grant，另1篇摘要獲得大會(huì)優(yōu)秀論文
參加2016年CBCS乳腺腫瘤菁英辯論賽，所在團(tuán)隊(duì)獲得全國(guó)冠軍
以第二完成人獲得國(guó)家實(shí)用新型專利1項(xiàng)
參編專著10余本
殷文瑾教授：很榮幸能夠在2018年第41屆圣安東尼奧乳腺癌研討大會(huì)（SABCS）期間接受【腫瘤資訊】的采訪。在本次會(huì)議上，有多項(xiàng)重磅研究相繼公布，接下來(lái)就跟大家聊聊這幾項(xiàng)重大研究。
IMpassion130——乳腺癌免疫治療新進(jìn)展
IMpassion130研究，新近發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志，并且在今年的ESMO大會(huì)上作了相關(guān)結(jié)果公布。前期公布結(jié)果顯示，對(duì)于未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌或不可手術(shù)的局部晚期三陰性乳腺癌患者，在白蛋白紫杉醇基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-L1抑制劑atezolizumab可顯著改善其PFS和OS，且在PD-L1陽(yáng)性患者中的療效獲益更為顯著。
本屆SABCS則對(duì)相關(guān)生物標(biāo)志物的療效預(yù)測(cè)價(jià)值做了進(jìn)一步介紹。研究結(jié)果顯示，PD-L1免疫細(xì)胞(IC)陽(yáng)性表達(dá)可以進(jìn)一步提示免疫治療療效。PD-L1表達(dá)水平的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)主要基于IC及腫瘤細(xì)胞(TC)中PD-L1表達(dá)。在本研究中，41%患者呈現(xiàn)PD-L1 IC表達(dá)陽(yáng)性，PD-L1 TC表達(dá)陽(yáng)性患者僅占9%，并且在這9%的患者中有7%同時(shí)合并有PD-L1 IC陽(yáng)性，因此真正PD-L1 TC陽(yáng)性的患者只占2%，絕大部分患者存在PD-L1 IC陽(yáng)性。根據(jù)PD-L1 IC陽(yáng)性與否進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，在PD-L1 IC陽(yáng)性患者中，白蛋白紫杉醇聯(lián)合atezolizumab可以顯著改善其PFS和OS，中位PFS從5.0個(gè)月提升到7.5個(gè)月，而中位OS從15.5個(gè)月提升到25.0個(gè)月，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
本研究除了對(duì)PD-L1 IC陽(yáng)性做了相關(guān)亞組分析以外，還對(duì)其他免疫相關(guān)的生物標(biāo)志物做了相關(guān)介紹。PD-L1 IC陽(yáng)性同時(shí)合并CD8+或腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）的患者更有可能從免疫治療中獲益。另外，本研究也對(duì)BRCA1/2突變水平進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示PD-L1 IC陽(yáng)性同時(shí)BRCA1/2沒(méi)有突變的患者更有可能從免疫治療中獲益。
IMpassion130研究啟示我們，首先，PD-L1 IC、TILs等免疫指標(biāo)在一定程度上可以預(yù)測(cè)免疫治療的療效，這些指標(biāo)都在一定程度上提示腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)，期待在后續(xù)的研究中能夠進(jìn)一步探索腫瘤與微環(huán)境的相互作用機(jī)制，以更好地識(shí)別能從免疫治療中獲益的患者亞群。其次，既往有大量臨床數(shù)據(jù)證實(shí)免疫指標(biāo)的療效預(yù)測(cè)價(jià)值，如輔助治療中的FinHER、ECOG 2197和ECOG 1199試驗(yàn)，新輔助治療中的GeparQuattro和GeparQuinto、GeparSixto、NeoALTTO試驗(yàn)，解救治療中的MA.31試驗(yàn)等。不同的研究采用的免疫指標(biāo)不同，如TILs和CD8+細(xì)胞等，因此需要進(jìn)一步探究哪種類型的免疫細(xì)胞對(duì)療效具有更好的預(yù)測(cè)作用及其潛在的作用機(jī)制。最后，IMpassion130研究關(guān)注的是三陰性患者，而HER2陽(yáng)性患者在靶向治療基礎(chǔ)上是否可進(jìn)一步從免疫治療中獲益仍有待進(jìn)一步研究。另一方面，MA.31、GeparSixto和GeparQuinto等試驗(yàn)結(jié)果提示CD8+細(xì)胞或TILs可預(yù)測(cè)HER2陽(yáng)性患者的靶向治療療效，但是這些免疫指標(biāo)在聯(lián)合靶向治療和免疫治療的HER2陽(yáng)性患者中是否仍具有療效預(yù)測(cè)價(jià)值還需深入探索。
KATHERINE研究——HER2陽(yáng)性乳腺癌患者新輔助治療未達(dá)pCR應(yīng)強(qiáng)化抗HER2治療
在本次會(huì)議上，有一項(xiàng)關(guān)于靶向治療的臨床研究結(jié)果公布，即KATHERINE研究，KATHERINE研究設(shè)計(jì)類似于CREATE-X研究，但CREATE-X研究入組均為HER2陰性乳腺癌患者，而KATHERINE研究入組均為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。KATHERINE研究將患者隨機(jī)分為兩組，一組在術(shù)后接受T-DM1治療，另一組接受曲妥珠單抗治療。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗治療組3年iDFS為77％，T-DM1組3年iDFS可以達(dá)到88.3％，T-DM1治療組3年iDFS絕對(duì)獲益可以達(dá)到11.3％。
從KATHERINE研究中同樣可以獲得一定提示，首先，KATHERINE研究類似于CREATE-X研究，在一定程度上彌補(bǔ)了既往新輔助治療后未達(dá)到pCR的HER2陽(yáng)性乳腺癌后續(xù)應(yīng)該如何治療的不足。其次，由于國(guó)外帕妥珠單抗已上市，在本研究中有20％左右患者在接受曲妥珠單抗新輔助治療的同時(shí)聯(lián)合了帕妥珠單抗治療。既往APHINITY研究顯示，雙靶向抗HER2治療可有效改善早期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者iDFS，尤其對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性或者說(shuō)激素受體陰性的患者獲益更為顯著。對(duì)于接受新輔助雙靶治療的患者，如果術(shù)后未達(dá)到pCR，是否有必要在術(shù)后曲妥珠單抗治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合或序貫帕妥珠單抗等抗HER2藥物，目前尚有待進(jìn)一步數(shù)據(jù)積累。最后，KATHERINE研究中將患者隨機(jī)分為T-DM1或曲妥珠單抗治療組，兩組的主要區(qū)別在于T-DM1組比曲妥珠單抗組多了一個(gè)化療藥物maytansine。眾所周知，T-DM1是曲妥珠單抗與maytansine偶聯(lián)物。對(duì)于未達(dá)到pCR的患者，術(shù)后精準(zhǔn)化療在一定程度上或可進(jìn)一步改善患者的后。對(duì)于精準(zhǔn)化療，一方面是指化療藥物的精準(zhǔn)釋放，另一方面則是對(duì)術(shù)后需要加強(qiáng)化療患者的精準(zhǔn)識(shí)別，本研究設(shè)計(jì)很好地兼顧了這兩點(diǎn)，但這一啟示仍有待后續(xù)更多的臨床研究證實(shí)。
GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01研究——卡培他濱在乳腺癌術(shù)后輔助治療中的價(jià)值
在本次會(huì)議上公布的CIBOMA研究，主要是探究卡培他濱在術(shù)后輔助化療中的作用，該臨床研究并未如KATHERINE和CREATE-X等研究進(jìn)行精準(zhǔn)人群選擇。該項(xiàng)研究中入組的患者包括既往接受過(guò)輔助化療或者新輔助化療的患者，但并沒(méi)有限定接受新輔助化療的患者在治療后是否達(dá)到pCR，因此最終得出的結(jié)果也是陰性的。研究結(jié)果顯示，在三陰性乳腺癌患者中，以卡培他濱為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療未能改善患者的DFS和OS。此外，本研究根據(jù)患者腫瘤類型屬于basal型或者non-basal型進(jìn)行了探索性分析，basal型定義為EGFR陽(yáng)性和/或CK5/6陽(yáng)性，而non-basal型則定義為EGFR陰性且CK5/6陰性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，non-basal型患者可以從卡培他濱術(shù)后輔助化療中獲益。眾所周知，CK5/6或EGFR表達(dá)在一定程度上可以預(yù)測(cè)新輔助化療的療效，對(duì)于本研究中定義的non-basal型患者而言，在一定程度上表明這部分患者對(duì)于新輔助化療療效并不理想，可能其中大部分患者并沒(méi)有達(dá)到pCR。因此，雖然本研究整體是一陰性結(jié)果，但在亞組分析中顯示出和既往CREATE-X研究相似的結(jié)果，這也體現(xiàn)了卡培他濱在某些人群中的術(shù)后輔助治療價(jià)值。
PHARE研究——曲妥珠單抗仍傾向于1年標(biāo)準(zhǔn)治療
最后跟大家分享一下PHARE研究，該項(xiàng)研究于2013年發(fā)表在Lancet Oncology雜志上，當(dāng)時(shí)結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)3.5年的中位隨訪，研究者并不能夠證實(shí)6個(gè)月的曲妥珠單抗治療不劣于12個(gè)月的曲妥珠單抗治療。本屆SABCS上，研究者對(duì)相關(guān)的生存預(yù)后隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新。經(jīng)過(guò)中位隨訪7.5年的時(shí)間，仍然得到的是陰性結(jié)果。會(huì)議講者將PHARE研究以及今年ASCO會(huì)議當(dāng)中所分享的PERSEPHONE研究進(jìn)行了對(duì)比，其中PHARE研究得到是陰性結(jié)果，而PERSEPHONE研究得到的是陽(yáng)性結(jié)果。仔細(xì)比較兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，兩項(xiàng)研究所設(shè)定的非劣效HR值存在相當(dāng)大的差異，PHARE研究設(shè)定的HR值為1.15，而PERSEPHONE研究設(shè)定的HR值為1.31。這主要取決于，在臨床工作中醫(yī)務(wù)工作者可以接受何種程度的非劣效界值，如果說(shuō)可以接受1.31的HR值，可能就會(huì)認(rèn)為6個(gè)月的曲妥珠單抗優(yōu)于一年的曲妥珠單抗治療。在目前的臨床工作中，更傾向于接受1年的標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗治療。
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