摘要
液態(tài)活檢技術(shù)由于其非侵入式的取樣特性和高靈敏度，是早期檢測腫瘤、輔助治療的突破性技術(shù)，是精準(zhǔn)醫(yī)療的未來代表性診斷技術(shù)之一。
液態(tài)活檢技術(shù)通過檢測腫瘤或轉(zhuǎn)移灶釋放到血液循環(huán)中的腫瘤細胞(CTC)、游離腫瘤DNA(ctDNA)碎片或者外泌體（exosome），達到早期篩查、檢測腫瘤或評估藥物療效等目的。由于其非侵入式的取樣特性，是檢測腫瘤、輔助治療的突破性技術(shù)，是精準(zhǔn)醫(yī)療的未來代表性診斷技術(shù)之一。
循環(huán)腫瘤細胞(Circulating Tumor Cells,CTC)是指由實體惡性腫瘤原發(fā)灶或者轉(zhuǎn)移灶釋放入血液循環(huán)系統(tǒng)的細胞，是導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的重要因素。除了從已形成的實體瘤病灶（原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶）脫落入血外，能較早提示腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，側(cè)重于細胞病理，適用于治療后的病情監(jiān)測，判斷預(yù)后等。
循環(huán)腫瘤DNA(Circulating Tumor DNA,ctDNA)是由腫瘤細胞釋放到血漿中的單鏈或者雙鏈DNA，攜帶有與原發(fā)腫瘤組織相一致的分子遺傳學(xué)特征，側(cè)重基因?qū)用?，獲取突變信息，適用于早期篩查，個體化用藥指導(dǎo)，耐藥性監(jiān)測等；外泌體所含信息豐富，包括蛋白質(zhì)，RNA等，可潛在應(yīng)用于臨床診斷和疾病治療。
血液中的CTC、ctDNA和外泌體（Cellular Physiology and Biochemistry, 2017, 41(2): 755-768.）
至今，F(xiàn)DA 僅批準(zhǔn)了三款液態(tài)活檢相關(guān)的產(chǎn)品，分別是楊森診斷公司（Janssen Diagnostics）的CellSearch（基于CTC 檢測，已退市），Epigenomics 公司篩查大腸癌的Epi proColon 技術(shù)（基于ctDND 檢測）和羅氏的cobas EGFR突變檢測試劑盒v2，后兩款屬于ctDNA檢測產(chǎn)品。國內(nèi)市場方面，CFDA此前曾批準(zhǔn)了楊森診斷公司（Janssen Diagnostics）的CellSearch、格諾思博公司的全球首款肺癌循環(huán)腫瘤細胞（CTC）試劑盒，友芝友公司研發(fā)的中國首臺用于臨床檢測的循環(huán)腫瘤細胞分離染色裝備和循環(huán)腫瘤細胞快速染色液以及艾德生物研發(fā)的Super-ARMSEGFR基因突變檢測試劑盒。
盡管目前市面上尚無經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的胃癌相關(guān)液態(tài)活檢產(chǎn)品，但是目前研究表明液態(tài)活檢在胃癌領(lǐng)域的可能性。采用液滴數(shù)字PCR技術(shù)研究表明晚期胃癌患者（18例）ctDNA濃度高于早期胃癌組（12例），早期胃癌組高于健康對照組（34例）；相比于術(shù)前，胃癌術(shù)后患者的ctDNA的含量明顯下降。通過采用高通量測序技術(shù)（Next Generation Sequencing, NGS）或者Taqman QPCR技術(shù)研究300多例接受胃切除術(shù)的晚期胃癌患者的腫瘤組織與血液ctDNA，結(jié)果提示TP53, ARID1A 和PI3KCA基因突變是監(jiān)測胃癌患者臨床隨訪進展和疾病預(yù)后的有效工具。同樣，利用微流控分選細胞技術(shù)對100例轉(zhuǎn)移性胃癌患者進行CTC計數(shù)分析，結(jié)果表明轉(zhuǎn)移性胃癌的患者中CTC陽性的病人化療療效以及反應(yīng)性均不如CTC陰性的患者。定期檢測CTC數(shù)目可指導(dǎo)臨床上化療藥物的使用，CTC的減少是治療有效的早期指標(biāo)。進展期胃癌患者接受替吉奧方案單次化療２周及４周后外周血中的CTC數(shù)量明顯降低，其中以化療兩周后降低最明顯。提示CTC數(shù)量監(jiān)測可作為胃癌治療后效果評估的方法。
基于液態(tài)活檢微創(chuàng)的優(yōu)勢，其應(yīng)用適用人群有：
1) 復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，無法獲得組織樣本的患者；
2) 組織量太少不足以檢測的晚期患者；
3) 有動態(tài)監(jiān)測意愿，期望提早發(fā)現(xiàn)可能的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移征兆的患者；
4) 在腫瘤被診斷后，尋求更適合自己的用藥方案的患者；
5) 腫瘤用藥療效不佳，希望尋求更優(yōu)用藥方案的患者；
6) 傳統(tǒng)檢測后未發(fā)現(xiàn)可用靶向藥，尋求更多靶向藥用藥機會的患者；
7) 出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，需要更換治療方案的患者。
值得討論的是， 盡管CTC在中國國內(nèi)的臨床應(yīng)用呈快速上升的趨勢，但應(yīng)用較廣泛的仍是利用CTC數(shù)量評估FDA及CFDA批準(zhǔn)的腫瘤適應(yīng)癥預(yù)后、化療療效或改變治療策略，同時，嘗試分離、培養(yǎng)CTC進行體外藥敏試驗，并NGS技術(shù)進行CTC單細胞測序，進而指導(dǎo)腫瘤個體化治療。但CTC在血液中的數(shù)量稀少（～1個CTC/109白細胞），陽性率低（晚期腫瘤患者＜85%)，腫瘤患者個體間CTC數(shù)量差異大、捕獲或者分析技術(shù)存在壁壘。相比之下，ctDNA技術(shù)存在可預(yù)見樂觀前景。目前臨床應(yīng)用最為成功的是我們熟知的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（Non-invasive Prenatal Testing，NIPT）產(chǎn)品；它也是第一個基于NGS技術(shù)的臨檢產(chǎn)品，在靈敏度和特異性方面顯著優(yōu)于常規(guī)產(chǎn)前篩查技術(shù)。相信在腫瘤方面會逐步獲得成熟ctDNA產(chǎn)品，用于包括胃癌在內(nèi)的伴隨診斷或者臨檢產(chǎn)品。
參考文獻
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