索克生物研究所的研究表明，被認(rèn)為是促進(jìn)癌癥的生長(zhǎng)的細(xì)胞循環(huán)過(guò)程，實(shí)際上可以阻止腫瘤的發(fā)生。
從左至右：Adriana Correia、Joe Nassour、Jan Karlseder、Robert Radford、Reuben Shaw和Javier Miralles Fusté
正如鞋帶的塑料尖端，防止我們系鞋帶時(shí)磨損鞋帶一樣，端粒的分子尖端保護(hù)染色體末端，當(dāng)細(xì)胞不斷分裂和復(fù)制DNA時(shí)，防止它們?nèi)诤?。失去塑料頭可能會(huì)導(dǎo)致凌亂，端粒的丟失可能會(huì)導(dǎo)致癌癥。
索克生物研究所研究端粒與癌癥關(guān)系的科學(xué)家們做出了一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)：一種稱為自噬的細(xì)胞循環(huán)過(guò)程（通常被認(rèn)為是一種生存機(jī)制）實(shí)際上促進(jìn)了細(xì)胞的死亡，從而阻止了癌癥的發(fā)生。
該研究工作發(fā)表在Nature雜志上，揭示了自噬是一種全新的腫瘤抑制途徑，并提示通過(guò)阻斷自噬進(jìn)程來(lái)抑制腫瘤的治療可能會(huì)在很早的時(shí)候就無(wú)意中促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。
“這些結(jié)果完全出乎意料，”該文章的通訊作者，索爾克生物研究所分子與細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Jan Karlseder教授說(shuō)?！坝性S多檢查點(diǎn)可以防止細(xì)胞分裂失控并癌變，但我們沒(méi)想到自噬也是其中之一?！?/span>
每當(dāng)細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)進(jìn)行DNA復(fù)制時(shí)，其端粒就會(huì)變短一點(diǎn)。一旦端粒變得如此短以至于不能再有效地保護(hù)染色體，細(xì)胞就會(huì)收到一個(gè)永久停止分裂的信號(hào)。但偶爾，由于致癌病毒或其他因素，細(xì)胞無(wú)法得到信息而繼續(xù)分裂。由于端粒很短或缺失，細(xì)胞進(jìn)入了一種稱為危機(jī)的狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，未受保護(hù)的染色體會(huì)融合并變得功能紊亂，這些正是一些癌癥的特征。
Karlseder的研究小組希望更好地理解這一危機(jī)，不僅是因?yàn)樵撐C(jī)往往導(dǎo)致廣泛的細(xì)胞死亡，從而阻止癌前細(xì)胞繼續(xù)發(fā)展為全面的癌癥，而且因?yàn)檫@一有益的細(xì)胞死亡的機(jī)制還不太清楚。
“許多研究人員認(rèn)為，細(xì)胞在危機(jī)中死亡是通過(guò)細(xì)胞凋亡發(fā)生的，細(xì)胞自噬是兩種程序性細(xì)胞死亡中的一個(gè)，”該文章的第一作者，Karlseder實(shí)驗(yàn)室的博士后Joe Nassour說(shuō)?！暗菦](méi)有人做實(shí)驗(yàn)來(lái)確定這是否真的是事實(shí)。”
為了研究危機(jī)和隨之而來(lái)的細(xì)胞死亡，Karlseder 和Nassour使用健康的人類細(xì)胞進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，在這些實(shí)驗(yàn)中，他們比較了正常生長(zhǎng)的細(xì)胞和被迫陷入危機(jī)的細(xì)胞。通過(guò)使各種限制生長(zhǎng)的基因（也被稱為腫瘤抑制基因）失去功能，他們的研究小組使細(xì)胞能夠隨意復(fù)制，他們的端粒在這個(gè)過(guò)程中變得越來(lái)越短。
為了了解哪種類型的細(xì)胞死亡是導(dǎo)致危機(jī)主要死亡的原因，他們檢查了細(xì)胞凋亡和自噬的形態(tài)學(xué)和生化標(biāo)志物。雖然這兩種機(jī)制都導(dǎo)致正常生長(zhǎng)的細(xì)胞中有少量細(xì)胞死亡，但自噬是危機(jī)中細(xì)胞死亡的主要機(jī)制，在危機(jī)中有更多細(xì)胞死亡。
左圖：自噬作用下細(xì)胞的23對(duì)染色體看起來(lái)正常健康，沒(méi)有結(jié)構(gòu)或數(shù)字畸變(每種顏色代表一對(duì)獨(dú)特的染色體對(duì))。右圖:自噬不能繞過(guò)危機(jī)發(fā)揮作用，結(jié)構(gòu)和數(shù)量畸變，染色體之間的片段增加、刪除和/或交換——這都是癌癥的標(biāo)志。
研究人員隨后研究了當(dāng)他們阻止危機(jī)細(xì)胞中的自噬時(shí)發(fā)生了什么。結(jié)果是驚人的：沒(méi)有細(xì)胞死亡，沒(méi)有了自噬阻止他們，細(xì)胞不斷的增殖。此外，當(dāng)研究小組觀察這些細(xì)胞的染色體時(shí)，它們被融合并被破壞，這表明在癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重DNA損傷正在發(fā)生，并且揭示了自噬是一種重要的早期癌癥抑制機(jī)制。
最后，研究小組測(cè)試了，在正常細(xì)胞中進(jìn)行誘導(dǎo)特定種類的DNA損傷，包括染色體末端（通過(guò)端粒丟失）或者中間區(qū)域的損傷，正常細(xì)胞會(huì)發(fā)生什么。端粒丟失的細(xì)胞激活自噬，而其它染色體區(qū)域DNA損傷的細(xì)胞激活凋亡。這表明，細(xì)胞凋亡并不是唯一破壞細(xì)胞的機(jī)制，這些細(xì)胞可能由于DNA的損傷是癌前期細(xì)胞，該結(jié)果也表明端粒和自噬有直接的相互作用。
這項(xiàng)研究表明，自噬并非是一種促進(jìn)癌細(xì)胞脫離控制生長(zhǎng)的機(jī)制（通過(guò)吞噬其他細(xì)胞來(lái)回收原材料），而是一種防止癌細(xì)胞生長(zhǎng)的保護(hù)措施。如果沒(méi)有自噬，那些失去其他安全措施的細(xì)胞，如腫瘤抑制基因，就會(huì)進(jìn)入一種不受控制的生長(zhǎng)、猖獗的DNA損傷的危機(jī)狀態(tài)從而導(dǎo)致癌癥。（該文章的共同作者，索爾克生物研究所的Reuben Shaw教授在2015年的研究中發(fā)現(xiàn)，一旦癌癥發(fā)生了，阻斷自噬可能仍然是“饑餓”腫瘤的有效策略。）
“這項(xiàng)工作令人興奮，因?yàn)樗砹嗽S多全新的發(fā)現(xiàn)。我們不知道細(xì)胞在危機(jī)中生存是可能的；我們不知道自噬與危機(jī)中的細(xì)胞死亡有關(guān)；我們當(dāng)然不知道自噬如何阻止遺傳損傷的累積。這開(kāi)辟了一個(gè)我們渴望從事的全新的研究領(lǐng)域?！?/span>
接下來(lái)，研究人員計(jì)劃更密切地研究細(xì)胞死亡途徑中的差異，即染色體末端（端粒）的損傷導(dǎo)致自噬，而染色體其他部分的損傷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
參考文獻(xiàn)：
Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis
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