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介紹

大多數(shù)真核生物的基因組整齊地組織在染色體中，具有定義物種的特征數(shù)量，大小和序列。然而，例外的所謂的整倍體（來(lái)自古希臘的歐盟 -true，好）可以發(fā)現(xiàn)，如非整倍體，其特征是整個(gè)染色體或染色體片段的拷貝數(shù)變化。非整倍體是可以容忍的，并且在一些單細(xì)胞真核生物，如出芽酵母，該致病性真菌天然存在白色念珠菌或從屬寄生蟲賈第蟲屬，以及在幾個(gè)多細(xì)胞物種1，2，3，4，5，6。在大多數(shù)情況下，全染色體非整倍體對(duì)細(xì)胞生理學(xué)有深遠(yuǎn)的影響。在人類中，常染色體的非整倍體是有害的，只有少數(shù)例外（染色體13,18和21的三體性）與存活相容，盡管伴隨著各種病理。

非整倍體在癌癥中很常見(jiàn)，其中它通常與稱為染色體不穩(wěn)定性（CIN）的更復(fù)雜的表型相關(guān)。CIN細(xì)胞在分裂時(shí)獲得和丟失染色體，從而產(chǎn)生具有可變非整倍體核型的后代。CIN和在癌癥與非整倍性轉(zhuǎn)移，耐藥物和疾病進(jìn)展相關(guān)7，8，9，10，11，12，13，14。然而，究竟如何非整倍性影響真核細(xì)胞以及它如何促進(jìn)腫瘤發(fā)生只是部分被理解。由于建立了大量的全染色體非整倍性模型，近年來(lái)帶來(lái)了新的見(jiàn)解。此外，新一代測(cè)序和-omics方法的廣泛使用提供了關(guān)于染色體拷貝數(shù)變化及其后果的廣泛數(shù)據(jù)。在本綜述中，我們討論了非整倍體如何影響細(xì)胞和生物體的最新見(jiàn)解，并將這些與最近的癌癥分析結(jié)果聯(lián)系起來(lái)。

非整倍體的發(fā)生和原因

全染色體非整倍性起因于減數(shù)分裂或有絲分裂期間染色體分離期間的缺陷。特別地，哺乳動(dòng)物雌性減數(shù)分裂是高度錯(cuò)誤，導(dǎo)致非整倍體的配子并隨后在全有機(jī)體非整倍體15，16。早期胚胎往往積累由于有絲分裂錯(cuò)誤非整倍體細(xì)胞，從而產(chǎn)生整倍體和非整倍體細(xì)胞的馬賽克17，18。后來(lái)，非整倍體細(xì)胞是從由衰老或凋亡，胚胎組織去除或通過(guò)增殖更好整倍體細(xì)胞穿不下成為19，20。在哺乳動(dòng)物組織非整倍體細(xì)胞的頻率是困難的估計(jì)：而單細(xì)胞測(cè)序揭示了非整倍體的神經(jīng)元和成纖維細(xì)胞的小于1％，當(dāng)通過(guò)熒光原位雜交評(píng)價(jià)相同的組織中顯示出頻繁異常染色體計(jì)數(shù)21，22，23，24。例如，在肝細(xì)胞中的原位雜交分析熒光顯示了在細(xì)胞中的多達(dá)50％的非整倍體，而單細(xì)胞測(cè)序表明4％21，25。在其他物種中也發(fā)現(xiàn)了非整倍性的組織特異性差異，但其原因尚不清楚26。重要的是，非整倍體在大多數(shù)惡性瘤中發(fā)現(xiàn)，與根據(jù)癌癥類型發(fā)生和在造血癌癥范圍高達(dá)在實(shí)體瘤中的90％和35-60％27，28，29。

機(jī)制導(dǎo)致非整倍體已被徹底表征，有幾個(gè)優(yōu)秀的評(píng)論匯總這些發(fā)現(xiàn)30，31，32。簡(jiǎn)而言之，全染色體非整倍性是由染色體分離過(guò)程中的錯(cuò)誤引起的，這種錯(cuò)誤是由于紡錘體微管與動(dòng)粒的不正確附著所致，動(dòng)粒是在每個(gè)染色體33的著絲粒區(qū)域聚集的蛋白質(zhì)復(fù)合物。動(dòng)粒能夠形成與微管的穩(wěn)定附著。正確的附著物會(huì)在紡錘體產(chǎn)生的力與姐妹染色單體凝聚力產(chǎn)生的力量之間產(chǎn)生張力，這種力量將姐妹們聚集在一起（圖1a））。主軸裝配檢查點(diǎn)（SAC）識(shí)別缺少附件并進(jìn)行校正，而激活的檢查點(diǎn)延遲后期開始，直到所有染色體正確連接34（圖1b-d）。無(wú)張力附件不穩(wěn)定和拆卸，以便糾錯(cuò)35。染色體錯(cuò)誤分離是由于損害有絲分裂紡錘體功能，動(dòng)粒結(jié)構(gòu)，姐妹染色單體凝聚或SAC的突變或散發(fā)性缺陷而發(fā)生的（圖1e-g）。在基因調(diào)節(jié)癌癥染色體分離保真度的突變是相當(dāng)罕見(jiàn)的，但是在它們的表達(dá)水平的變化經(jīng)常觀察到36，37。此外，眾所周知的致癌基因和腫瘤抑制基因的突變可引發(fā)分離錯(cuò)誤。在的Rb-E2F和Ras的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)變化通過(guò)增強(qiáng)SAC基因的表達(dá)或通過(guò)使姐妹染色單體粘連缺陷影響染色體分離的保真度38，39，40，41?；蛳惹拔存溄拥饺旧w的分離也可能誘導(dǎo)非整倍體，如由最近的兩個(gè)遺傳篩選42，43。此外，周圍組織可能會(huì)影響染色體分離缺陷的發(fā)生，因?yàn)樽罱囊豁?xiàng)研究表明上皮組織結(jié)構(gòu)促進(jìn)染色體分離保真度44。

a，由姐妹染色單體凝聚力結(jié)合在一起的新復(fù)制的姐妹染色單體通過(guò)它們各自的動(dòng)粒連接到微管上。在中期期間，每個(gè)動(dòng)粒必須附著于從一個(gè)紡錘極（中心體）發(fā)出的微管; 這種兩性的雙極附著導(dǎo)致姐妹之間通過(guò)姐妹染色單體凝聚力和微管的拉力保持緊張。所有染色單體對(duì)的雙極附件使檢查點(diǎn)無(wú)聲。在后期，姐妹染色單體凝聚力被溶解，染色體分離到相反的紡錘體極。b，缺乏微管 - 動(dòng)粒附著。c，Monotelic附件 - 也就是說(shuō)，一個(gè)姐妹染色單體缺乏依戀。b中未連接的動(dòng)粒SAC識(shí)別出c和c，并且在糾正錯(cuò)誤之前停止后期進(jìn)展。d，Syntelic附件 - 也就是說(shuō)，當(dāng)兩個(gè)姐妹都連在同一個(gè)桿子上時(shí)。這種類型的附件非常不穩(wěn)定和拆卸; 然后SAC識(shí)別空的動(dòng)粒。如果未校正，例如由于SAC缺陷，b - d中描述的事件導(dǎo)致染色體錯(cuò)誤分離。e，Merotelic附件 - 也就是說(shuō)，當(dāng)一個(gè)姐妹的動(dòng)粒附著于從中心體發(fā)出的微管時(shí)。這種附著通常產(chǎn)生足夠的張力以保持穩(wěn)定，因此逃離SAC。Merotelically附著的染色單體經(jīng)常在后期滯后，可能會(huì)被錯(cuò)誤分離。f，缺乏姐妹染色單體凝聚干擾雙極附著的建立。g，由于超數(shù)中心體導(dǎo)致的多極心軸導(dǎo)致附著缺陷并且頻繁有效，特別是當(dāng)額外的中心體聚集時(shí)（由連接的箭頭描繪）。SAC中的缺陷會(huì)干擾錯(cuò)誤識(shí)別并增加錯(cuò)誤分離的頻率。箭頭描繪了染色體被拉動(dòng)的方向。

染色體錯(cuò)誤分離，特別是當(dāng)與染色體斷裂聯(lián)接，之后通常是不可逆的細(xì)胞周期停滯，受損的增殖或細(xì)胞死亡45，46，47，48，49，50。因此，在組織非整倍體細(xì)胞的積累是不僅受突變?cè)黾拥挠薪z分裂錯(cuò)誤，但也通過(guò)那些促進(jìn)存活后立即異常有絲分裂47，51，52和那些增加的耐受性由非整倍體引起的應(yīng)力53，54，55。盡管這些類型的突變可能難以通過(guò)實(shí)驗(yàn)找到，但它們的鑒定將有助于了解非整倍體細(xì)胞如何在癌癥中出現(xiàn)和繁殖。

全染色體非整倍體的模型

研究非整倍性及其細(xì)胞后果有兩種主要方法。首先，非整倍體急性可以通過(guò)突變參與染色體分離的基因或通過(guò)損害有絲分裂通過(guò)添加抑制劑的細(xì)胞培養(yǎng)，特定組織或乃至整個(gè)生物體引起的49，56，57，58，59，60（圖2A）。這種方法產(chǎn)生異質(zhì)非整倍體群體，并允許研究對(duì)染色體錯(cuò)誤分離的即時(shí)細(xì)胞反應(yīng)，即非整倍性的急性后果。在不利方面，這種方法中改變的染色體的身份和拷貝數(shù)仍然未知。此外，可能難以區(qū)分觀察到的表型是否特異于染色體拷貝數(shù)變化或由治療的二次效應(yīng)引起，例如正在進(jìn)行的CIN。在第二種方法中，僅通過(guò)一條或兩條染色體的獲得或丟失產(chǎn)生與其同基因?qū)?yīng)物不同的非整倍體細(xì)胞。這允許定義非整倍性的慢性后果在細(xì)胞中分析從患者的三體綜合征，或通過(guò)轉(zhuǎn)移個(gè)體染色體的產(chǎn)生61，62，63，通過(guò)靶向染色體去除或沉默64，65，66，或通過(guò)減數(shù)分裂不分離67（圖2B-E ）。在芽殖酵母染色體引入拷貝數(shù)變化提供非整倍性另一個(gè)有用的模型68，69，70（圖2F-H ）。

a，通過(guò)藥物處理或通過(guò)定向誘變誘導(dǎo)的染色體錯(cuò)誤分離，產(chǎn)生異質(zhì)的非整倍體細(xì)胞群。該方法可以在體外和體內(nèi)使用。b，來(lái)自患有三體綜合征的患者的細(xì)胞為具有特定核型的細(xì)胞培養(yǎng)物提供材料。c，微核介導(dǎo)的染色體轉(zhuǎn)移。攜帶一條或幾條染色體的微核被分離并與受體細(xì)胞系融合。由于對(duì)轉(zhuǎn)移的染色體上編碼的抗生素的抗性，選擇了非整倍體細(xì)胞。d，單體細(xì)胞可以通過(guò)靶向染色體特異性序列（通過(guò)聚集的規(guī)則間隔短回文重復(fù)）-Cas9（CRISPR相關(guān)蛋白9）技術(shù)來(lái)產(chǎn)生。e，與野生型（WT）小鼠交配攜帶羅伯遜易位的小鼠產(chǎn)生可變核型的胚胎，其可用于分離具有特定三體的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEF）。f，通過(guò)將野生型細(xì)胞與攜帶kar1突變的細(xì)胞交配，可以產(chǎn)生單倍體二體酵母細(xì)胞。該突變?cè)诮慌溥^(guò)程中干擾核融合，只有一些染色體隨機(jī)轉(zhuǎn)移。由于整合在目標(biāo)染色體上的標(biāo)記基因，可以選擇特定的二體。G跨著著絲粒的轉(zhuǎn)錄干擾了酵母細(xì)胞中適當(dāng)?shù)奈⒐?- 動(dòng)粒附著，這導(dǎo)致染色體錯(cuò)誤分離和后代缺失或獲得的染色體。h，具有奇數(shù)倍性的酵母的孢子形成導(dǎo)致具有復(fù)雜的非整倍體核型的孢子。2N，二倍體; Chr。，染色體; E13，胚胎第13天; gRNA，指導(dǎo)RNA。

盡管急性細(xì)胞對(duì)非整倍性的反應(yīng)模型和非整倍性的慢性后果在某些方面存在差異，但它們共同拓寬了我們的知識(shí)并開辟了對(duì)癌癥的新觀點(diǎn)。重要的是，對(duì)非整倍性的急性和慢性反應(yīng)可能影響CIN細(xì)胞的表型，其中正在進(jìn)行的染色體分離錯(cuò)誤進(jìn)一步改變已經(jīng)非整倍體細(xì)胞。下面，我們更詳細(xì)地關(guān)注大多數(shù)非整倍體模型共有的五種表型。對(duì)于非整倍體的其他方面，如代謝變化或老化的關(guān)聯(lián)，我們建議近期評(píng)論71，72。

對(duì)細(xì)胞增殖的影響

在許多非整倍體模型系統(tǒng)中，染色體的獲得強(qiáng)烈地影響增殖。非整倍性的影響可以是陽(yáng)性或陰性，取決于細(xì)胞類型，環(huán)境和受影響的染色體。非整倍性往往賦予增殖缺點(diǎn)與小區(qū)周期的G1和S期的延遲，可能是由于細(xì)胞周期蛋白的積累延遲63，68，70，73，74，75。增殖缺陷是由額外染色體上的基因表達(dá)引起的，至少有兩個(gè)觀察結(jié)果證明了這一點(diǎn)。首先，含有不能在酵母中轉(zhuǎn)錄的人和小鼠DNA的酵母人工染色體的非整倍體芽殖酵母不會(huì)遭受細(xì)胞周期缺陷68。其次，即使是幾種基因的組合基因劑量的微小變化也會(huì)損害增殖，盡管單獨(dú)擴(kuò)增時(shí)無(wú)害 76。人細(xì)胞中染色體3的臂水平缺失 29和二倍體酵母細(xì)胞 70中整個(gè)染色體的缺失也減少了增殖。當(dāng)?shù)任换虻囊粋€(gè)基因拷貝不足以支持野生型表型時(shí)，這種效應(yīng)可能是非整倍性相關(guān)應(yīng)激和單倍體不足的復(fù)合物。在果蠅的神經(jīng)和成體腸道干細(xì)胞中，非整倍性會(huì)減少增殖，導(dǎo)致G1細(xì)胞積聚，細(xì)胞周期退出和早熟分化 77。如何，機(jī)械地，非整倍性擾亂細(xì)胞周期進(jìn)程仍不清楚，但許多脅迫條件下，如蛋白毒性或基因毒性應(yīng)激，非整倍體細(xì)胞（下面討論）確定的可與G1-S進(jìn)展干擾78，79。

與此相反，非整倍性有助于在小鼠胚胎和人多能干細(xì)胞增殖80，81，82。非整倍性也賦予增殖優(yōu)勢(shì)人類三體細(xì)胞以及出芽酵母和該致病性真菌白色念珠菌脅迫條件下6，69，83，84，85。此外，染色體特異性對(duì)增殖有影響。對(duì)于大多數(shù)染色體而言是二體的萌芽酵母菌株使G1-S轉(zhuǎn)變延遲10-20分鐘，而染色體1,2,5或9的增加不會(huì)導(dǎo)致增殖變化68。8號(hào)染色體的增益對(duì)人體細(xì)胞的增殖的影響很小54和12號(hào)染色體的增益似乎提供優(yōu)勢(shì)大多數(shù)細(xì)胞類型中，如自發(fā)產(chǎn)生與三體性12細(xì)胞經(jīng)常長(zhǎng)大二倍體細(xì)胞培養(yǎng)物80，81，86。因此，非整倍體細(xì)胞的增殖變化取決于細(xì)胞類型，染色體身份和環(huán)境背景，但這些差異的原因仍不清楚。

基因表達(dá)響應(yīng)非整倍體而變化

模型系統(tǒng)具有限定非整倍體在芽殖和裂殖酵母68，69，工程改造的人和鼠細(xì)胞系62，63，67，在擬南芥87和在患者來(lái)源的細(xì)胞系和組織88，89，90，91建立的mRNA豐度很大程度上與染色體拷貝數(shù)一致（圖3）。這些觀察結(jié)果表明，對(duì)于全染色體非整倍性缺乏一般劑量補(bǔ)償，盡管有一些例外情況主要影響性染色體。在人類中，X染色體的額外拷貝通過(guò)長(zhǎng)的非編碼RNA XIST進(jìn)行劑量補(bǔ)償，其在健康女性中沉默X染色體之一92。因此，具有額外X染色體的個(gè)體大多數(shù)是無(wú)癥狀的，并且僅有10％的患者可能被診斷為93。在果蠅中，觀察到對(duì)性染色體和常染色體兩個(gè)劑量補(bǔ)償94，95。而X染色體和染色體4是從X染色體衍生的進(jìn)化，通過(guò)染色體特異性機(jī)制進(jìn)行劑量補(bǔ)償96，97，為對(duì)常染色體的基本機(jī)制仍不清楚。在非整倍體野生酵母分離物 98中也觀察到常染色體劑量補(bǔ)償，盡管這種效應(yīng)的程度仍有爭(zhēng)議 99，并且在具有單體性5和4 / 7b三體的白色念珠菌中，其中25-30％的轉(zhuǎn)錄物似乎得到補(bǔ)償。到二倍體水平 100。然而，除了這些例外，mRNA水平大多與基因拷貝數(shù)一致。

額外染色體的存在導(dǎo)致產(chǎn)生過(guò)剩的mRNA和蛋白質(zhì)。這損害了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和大分子復(fù)合物的化學(xué)計(jì)量平衡，導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊機(jī)器的壓倒性增加，對(duì)蛋白質(zhì)降解途徑的需求增加或蛋白質(zhì)聚集體的形成。這種一般的蛋白質(zhì)失衡進(jìn)一步損害細(xì)胞生理學(xué)并推動(dòng)全球?qū)虮磉_(dá)的影響。此外，在非整倍體細(xì)胞中可以觀察到由于特定蛋白質(zhì)的表達(dá)增加而導(dǎo)致的染色體特異性效應(yīng)（這里通過(guò)定位在不同染色體上的下游靶標(biāo)的轉(zhuǎn)錄增加來(lái)說(shuō)明）。

由非整倍體出芽酵母進(jìn)行質(zhì)譜法和在建立在受影響的染色體編碼的蛋白質(zhì)水平在很大程度上比例與拷貝數(shù)改變的人細(xì)胞蛋白豐度分析53，63，69，101，102，103。重要的是，受影響的染色體上的所有蛋白質(zhì)的約25％的豐度變得調(diào)節(jié)至在酵母和人細(xì)胞二倍體水平，這主要影響多分子蛋白復(fù)合物的亞基63，101，102（圖3）。這種“劑量補(bǔ)償”對(duì)于最初不穩(wěn)定但隨著年齡穩(wěn)定的蛋白質(zhì)尤其明顯，最可能通過(guò)與其伴侶104結(jié)合。額外的染色體上編碼的基因的減毒表達(dá)通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)介導(dǎo)的，如蛋白質(zhì)豐度可以通過(guò)蛋白酶體抑制劑救出101，104。

除了這些原發(fā)性染色體特異性基因表達(dá)變化外，二次反式效應(yīng)還會(huì)干擾全球基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)（圖3）。在芽殖酵母觀察到非整倍體誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄失調(diào)類似于表示以下的環(huán)境壓力，如饑餓，氧化應(yīng)激，熱休克和生長(zhǎng)緩慢共同轉(zhuǎn)錄變化的所謂的環(huán)境脅迫響應(yīng)68，105，106。由于環(huán)境應(yīng)激反應(yīng)也反映了不同細(xì)胞周期階段的細(xì)胞重新分布107觀察到的變化可能部分歸因于非整倍性對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)展的負(fù)面影響。對(duì)哺乳動(dòng)物非整倍體細(xì)胞的分析確定了獨(dú)特的“非整倍性應(yīng)激反應(yīng)”。這涉及到參與細(xì)胞周期調(diào)控，核酸代謝和核糖體生物發(fā)生，和自噬，溶酶體途徑，膜代謝和糖酵解的調(diào)節(jié)途徑上調(diào)的保守下調(diào)63，108，109。此外，相關(guān)的炎癥應(yīng)答，諸如主要組織相容性復(fù)合物和抗原加工和響應(yīng)于干擾素（IFN）途徑，被上調(diào)在人類非整倍體細(xì)胞49，103，109。

蛋白質(zhì)毒性壓力

非整倍體細(xì)胞的另一顯著特征是由蛋白質(zhì)折疊受損表現(xiàn)蛋白毒性應(yīng)力，降解途徑的活化和細(xì)胞質(zhì)蛋白的積累聚集54，63，75，110，111。蛋白質(zhì)聚集在細(xì)胞質(zhì)中積累，由于減少了熱休克蛋白90（HSP90）的折疊容量54，111。因此，非整倍體的芽殖酵母以及人和鼠細(xì)胞對(duì)HSP90抑制劑（參敏感54，68，110）。過(guò)表達(dá)熱休克因子蛋白1（HSF1），一種調(diào)節(jié)熱休克因子表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，拯救蛋白質(zhì)折疊缺陷和非整倍體人類細(xì)胞對(duì)HSP90抑制的敏感性54。蛋白質(zhì)折疊缺陷可能是由于多余的染色體產(chǎn)生過(guò)剩的蛋白質(zhì)（圖3）。這壓倒了對(duì)蛋白質(zhì)折疊至關(guān)重要的分子伴侶機(jī)制，并導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊或聚集的蛋白質(zhì)的積累。

必須除去錯(cuò)誤折疊和聚集的蛋白質(zhì)，因?yàn)椴荒芮宄奂牡鞍踪|(zhì)會(huì)損害細(xì)胞活力112。因此，非整倍體酵母和人細(xì)胞依賴蛋白酶體降解，這表現(xiàn)在它們對(duì)蛋白酶體抑制劑MG132的敏感性增加（參考文獻(xiàn)60，68）。非整倍性耐受突變的遺傳篩選確定了UBP6中的功能喪失突變，其增加了非整倍體酵母53的適應(yīng)性。UBP6編碼去泛素化酶，這是一種酶，從蛋白酶體的底物泛素除去，從而允許它們逃避降解113。多效性去泛素化酶Ubp3的缺失加劇了非整倍體酵母中的缺陷。這種功能是保守的，因?yàn)槿祟愅次?/span>USP10的消耗削弱了染色體錯(cuò)誤分離后人體細(xì)胞的適應(yīng)性55。這些發(fā)現(xiàn)證明了泛素 - 蛋白酶體系統(tǒng)在維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和非整倍體活力方面的重要性。

蛋白質(zhì)降解的另一途徑是自噬。自噬體的積累在人類和鼠細(xì)胞慢性三體性增加，并且一些非整倍體的細(xì)胞顯示出增加的敏感性的自噬抑制劑氯喹63，75，110。灶正面為自噬標(biāo)記LC3的積累增加也染色體錯(cuò)誤分離后立即觀察60，114。雖然錯(cuò)誤分離的人類細(xì)胞會(huì)積聚自噬體，但溶酶體活性似乎受到損害，并且自噬通量反映了自噬導(dǎo)致的蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)，這種情況有所減少114。這表明急性蛋白質(zhì)過(guò)度表達(dá)壓倒了細(xì)胞溶酶體降解，從而引發(fā)溶酶體應(yīng)激。這反過(guò)來(lái)激活TFEB，TFEB是溶酶體蛋白114表達(dá)所需的轉(zhuǎn)錄因子。重要的是，慢性非整倍性不會(huì)導(dǎo)致自噬通量缺陷和溶酶體應(yīng)激63，這表明慢性非整倍體細(xì)胞通過(guò)自噬和溶酶體途徑的組成性激活來(lái)適應(yīng)蛋白質(zhì)失衡。

基因組不穩(wěn)定

單個(gè)染色體的獲得通常會(huì)破壞基因組的穩(wěn)定性。在出芽酵母中，二體組細(xì)胞顯示染色體錯(cuò)誤分離增加和自發(fā)誘變?cè)黾?/span>115。類似地，非整倍體人細(xì)胞經(jīng)常經(jīng)歷有絲分裂異常，并顯示增加的DNA損傷的水平75，116，117。該產(chǎn)生的DNA損傷可能是由于復(fù)制的缺陷，考慮到人類和非整倍體的酵母是復(fù)制抑制劑敏感，和復(fù)制應(yīng)激標(biāo)記物，如RPA32S33，在非整倍體人增加49，115，117。此外，非整倍性誘導(dǎo)人原代成纖維細(xì)胞和小鼠造血干細(xì)胞端粒的復(fù)制應(yīng)激43。增加的復(fù)制應(yīng)激和DNA損傷導(dǎo)致非整倍體細(xì)胞中的從頭染色體重排117。

什么機(jī)制引發(fā)非整倍體的復(fù)制壓力？主要罪魁禍?zhǔn)卓赡苁遣黄胶獾牡鞍踪|(zhì)表達(dá)，因?yàn)楹腥祟怐NA的酵母人工染色體的酵母非整倍體雖然攜帶相當(dāng)數(shù)量的額外DNA，但并未表現(xiàn)出相似的缺陷68。引人注目的是，急性和慢性非整倍性降低的復(fù)制因子的表達(dá)，包括Mcm2-7中解旋酶，復(fù)制許可證和復(fù)制體進(jìn)展所需的密鑰復(fù)制解旋酶60，117。究竟是什么導(dǎo)致復(fù)制因子表達(dá)減少仍不清楚。一種可能性是，對(duì)于非整倍體而言典型的蛋白毒性應(yīng)激和蛋白質(zhì)折疊缺陷下調(diào)復(fù)制因子。事實(shí)上，Mcm2-7中解旋酶和其他復(fù)制蛋白的表達(dá)被下調(diào)HSP90的抑制以下或耗盡轉(zhuǎn)錄因子HSF1的（參考文獻(xiàn)54，118）?；蛘?，復(fù)制因子水平可能受p53的影響，p53會(huì)負(fù)面調(diào)節(jié)增殖因子的表達(dá)，包括MCM2-7解旋酶119。后一種機(jī)制得到了來(lái)自DLD1細(xì)胞的三體細(xì)胞的支持，這是一種攜帶規(guī)范TP53的結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系。癌癥突變，不顯示復(fù)制蛋白103的下調(diào)。因此，雖然增加的DNA損傷和基因組不穩(wěn)定性是染色體獲得的可能結(jié)果，但這些表型的原因在未來(lái)仍有待解決。

對(duì)IFN的反應(yīng)

到I型IFN的響應(yīng)也一貫上調(diào)在模型哺乳動(dòng)物非整倍體49，103，109。參與IFN信號(hào)傳導(dǎo)和反應(yīng)的因子表達(dá)增加，如IFIT 3（IFN誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)與四十肽重復(fù)序列3），OASL1（2'-5'-寡腺苷酸合成酶樣蛋白），STAT1（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1） ）等人，已模型三體和四體在RPE1，HCT116或DLD1細(xì)胞中觀察到103，109。在人和鼠細(xì)胞中染色體錯(cuò)誤分離后，促炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平增加49。此外，已經(jīng)在具有21三體的細(xì)胞系中記錄了IFN信號(hào)傳導(dǎo)的激活（參考文獻(xiàn)120，121，122），唐氏綜合征的鼠模型123和患者患有唐氏綜合癥124。這些觀察結(jié)果以前歸因于六個(gè)IFN受體中有四個(gè)位于21號(hào)染色體上（參考文獻(xiàn)125）; 然而，最近的研究結(jié)果表明，非整倍性本身會(huì)激活這一途徑。

DNA損傷和基因組不穩(wěn)定性引發(fā)炎癥反應(yīng)，這可以解釋在非整倍體細(xì)胞中觀察到的表型。DNA通常在細(xì)胞核和線粒體內(nèi)區(qū)室化，但細(xì)胞質(zhì)中DNA的存在通過(guò)cGAS-STING（與IFN基因刺激物連接的環(huán)狀GMP-AMP合酶）先天免疫途徑誘導(dǎo)I型IFN和其他細(xì)胞因子126。DNA損傷和復(fù)制壓力增加所謂的斑點(diǎn)或在容易破裂微核細(xì)胞溶質(zhì)DNA存在的電平127，128，129，130。非整倍體103中細(xì)胞質(zhì)DNA的水平也增加。此外，DNA損傷升高自然殺傷配體和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平131，132，133。在染色體錯(cuò)誤分離后立即在細(xì)胞中觀察到這樣的細(xì)胞因子，其中它們可能促進(jìn)免疫系統(tǒng)49的清除。最后，人原代成纖維細(xì)胞中的全染色體非整倍性誘導(dǎo)DNA損傷和氧化應(yīng)激，并隨后誘導(dǎo)衰老相關(guān)的分泌表型和衰老134。最近，衰老相關(guān)分泌表型示于經(jīng)由CGAS刺途徑響應(yīng)于DNA損傷的出現(xiàn)是由于IFN-β激活135。因此，目前的證據(jù)指向DNA損傷作為炎癥反應(yīng)的觸發(fā)因素，非整倍性誘導(dǎo)的基因組不穩(wěn)定性可能是主要原因。

癌癥中非整倍性和CIN的悖論

染色體異常的內(nèi)容和異常核分裂象癌細(xì)胞由戴維·漢塞爾曼和西奧多·博韋里發(fā)現(xiàn)了一個(gè)多世紀(jì)前136，和最近的癌癥基因組的分析證實(shí)了這一觀察的一般性的29，137。盡管其非常普遍，但非整倍性在腫瘤發(fā)生中的作用仍不清楚，并且由于非整倍性可以作為腫瘤抑制因子和腫瘤促進(jìn)因子的矛盾觀察而變得復(fù)雜。在模型系統(tǒng)中，染色體錯(cuò)誤分離和非整倍是抗增殖63，67，68，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡51，60或衰老43，49，91，134，增加蛋白毒性和遺傳毒性應(yīng)激54，111，115，117和喚起先天免疫應(yīng)答49，103，122。非整倍體還抑制軟瓊脂上的貼壁依賴性生長(zhǎng)以及裸鼠中的腫瘤形成138。在誘導(dǎo)非整倍性的鼠模型中，觀察到腫瘤抑制和腫瘤促進(jìn)表型。攜帶紡錘體組裝檢查點(diǎn)基因雜合缺失的小鼠，如MAD1（參考文獻(xiàn)139），MAD2（參考文獻(xiàn)56）和BUB1B（參考文獻(xiàn)140），導(dǎo)致具有可變非整倍體核型的細(xì)胞的積累產(chǎn)生自發(fā)和藥物誘導(dǎo)的腫瘤。編碼驅(qū)動(dòng)蛋白樣運(yùn)動(dòng)蛋白CENPE（著絲粒相關(guān)蛋白E）的基因的突變?cè)黾恿似⒘馨土龊头蜗倭龅陌l(fā)生率，但抑制了易患癌癥的肝組織中的腫瘤形成58。與此相反，與小鼠BUB1B +/-或BUB3 +/- /的Rae-1 +/-突變顯示組織特異性過(guò)早老化和盡管染色體錯(cuò)誤分離率相似降低腫瘤發(fā)生率141，142。此外，患有唐氏綜合癥的人患白血病的風(fēng)險(xiǎn)增加，但實(shí)體瘤的發(fā)病率卻相當(dāng)?shù)?/span>143。這些發(fā)現(xiàn)表明非整倍性促進(jìn)癌癥的能力取決于起源組織和非整倍性和CIN的程度。這可能會(huì)影響細(xì)胞是否以及如何有效地適應(yīng)非整倍性的不利影響（圖4）。

在染色體錯(cuò)誤分離后，細(xì)胞經(jīng)歷許多由蛋白質(zhì)失衡，DNA損傷和炎癥反應(yīng)激活引起的非整倍性誘導(dǎo)的應(yīng)激。通過(guò)激活或抑制相關(guān)途徑，存活細(xì)胞可以適應(yīng)這些細(xì)胞內(nèi)在的挑戰(zhàn)以及其他環(huán)境脅迫，其由于升高的基因組不穩(wěn)定性而加速。因此，非整倍性和CIN一方面引發(fā)細(xì)胞應(yīng)激，另一方面也促進(jìn)適應(yīng)不斷變化的環(huán)境?；蚪M和蛋白毒性應(yīng)激的進(jìn)一步增加和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的激活可以作為針對(duì)非整倍性腫瘤特別有效的治療策略。17AAG，17- N-allylamino-17-demethoxygeldanamycin（也稱為tanespimycin）; LOH，雜合性缺失; NK，自然殺手，OG，癌基因; TSG，腫瘤抑制基因。

適應(yīng)癌癥中非整倍性相關(guān)的壓力

非整倍體的癌癥與模型非整倍體，如代謝變化，基因毒性應(yīng)激，蛋白毒性脅迫和自噬激活共享某些特征108，144，145，146。雖然這些壓力對(duì)模型非整倍體細(xì)胞有負(fù)面影響，但癌細(xì)胞卻找到了適應(yīng)的方法。例如，編碼復(fù)制因子和核糖體亞基親增殖的基因的表達(dá)水平升高的癌癥，而它們?cè)诜钦扼w模型細(xì)胞系中被下調(diào)108，109?？朔钦缎缘目乖鲋匙饔每赡苁寝D(zhuǎn)化細(xì)胞的重要適應(yīng)。

癌癥經(jīng)常出現(xiàn)蛋白毒性應(yīng)激，HSF1的組成性激活對(duì)許多癌癥類型至關(guān)重要145。HSP90介導(dǎo)的蛋白質(zhì)折疊的抑制是目前處于臨床試驗(yàn)的療法，以混合結(jié)果147，148（圖4）。藥物大多應(yīng)用于由HSP90的相互作用物，諸如HER2，EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體），AKT，RAF和BRAF驅(qū)動(dòng)的腫瘤149，150，但也可以部分地發(fā)生由于由癌細(xì)胞經(jīng)歷增加的蛋白毒性應(yīng)力他們的不平衡非整倍體核型148。因此，當(dāng)靶向非整倍體腫瘤時(shí)，可以獲得治療功效的額外益處。

基因組不穩(wěn)定可能促進(jìn)對(duì)非整倍性誘導(dǎo)的應(yīng)激的適應(yīng)。不僅一個(gè)額外的染色體的存在提高基因組不穩(wěn)定性115，116，117，而且，相反地，在DNA復(fù)制和修復(fù)缺陷產(chǎn)生全染色體非整倍體，如不正確修復(fù)雙鏈DNA斷裂妨礙有絲分裂，染色體分離和胞質(zhì)分裂151，152。因此，癌癥基因組分析表明，全染色體非整倍性與增加的點(diǎn)突變的頻率呈正相關(guān)，以及與從頭結(jié)構(gòu)重排的累積29，153，154。這些正在進(jìn)行的染色體增加和減少的循環(huán)驅(qū)動(dòng)癌基因的擴(kuò)增或腫瘤抑制因子的喪失155并產(chǎn)生可能有益于腫瘤生長(zhǎng)的突變。然而，如果基因組不穩(wěn)定性和DNA損傷達(dá)到閾值，則細(xì)胞經(jīng)歷衰老和細(xì)胞死亡，這反過(guò)來(lái)抑制腫瘤發(fā)生（圖4）。實(shí)際上，高CIN水平與患者預(yù)后改善相關(guān)14。因此，癌癥細(xì)胞的重要的適應(yīng)可以是“穩(wěn)定”和容忍低或中等水平的CIN和增加他們的CIN負(fù)載可以作為一種有效的治療策略46，156，157（圖4）。

非整倍體作為適應(yīng)的驅(qū)動(dòng)力

癌癥可能需要適應(yīng)非整倍性對(duì)生存的不利影響。與此同時(shí)，非整倍性本身推動(dòng)了對(duì)壓力環(huán)境的適應(yīng)。在芽殖酵母中，非整倍性能夠適應(yīng)廣泛的應(yīng)激條件，例如升高的溫度84，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激158或抑制熱休克因子159。非整倍體還促進(jìn)缺乏運(yùn)動(dòng)蛋白Myo1的酵母的生存，Myo1是細(xì)胞因子160所必需的，受巰基過(guò)氧化物酶缺乏癥影響的細(xì)胞161，蛋白質(zhì)SUMO化162失調(diào)，端粒酶不足163和基因突變引起的其他缺陷164。在白色念珠菌中，對(duì)廣泛使用的抗生素氟康唑的耐藥性通常通過(guò)節(jié)段性非整倍體發(fā)生6。在這些情況下，應(yīng)激條件刺激選擇獲得保護(hù)機(jī)制的非整倍體細(xì)胞，最有可能是由于染色體拷貝數(shù)增加導(dǎo)致相關(guān)基因的過(guò)表達(dá)，從而恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。然而，特定染色體的獲得可能對(duì)細(xì)胞165帶來(lái)一組新的不利影響。非整倍體與癌癥有著類似的作用的想法是通過(guò)復(fù)制一些染色體的數(shù)量變化是反復(fù)發(fā)作，發(fā)生在特定的癌癥類型，并可以與特定的表型和藥物反應(yīng)相關(guān)的研究結(jié)果支持29，155，165。

非整倍性還可以驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞適應(yīng)免疫系統(tǒng)。早期癌癥階段的細(xì)胞被免疫CD8 +，CD4 +和自然殺傷細(xì)胞消滅（參見(jiàn)參考文獻(xiàn)166）。在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，癌細(xì)胞從免疫原性演變由“免疫編輯”免疫抑制167，168，和癌癥細(xì)胞從免疫細(xì)胞逃避是癌癥的重要標(biāo)志144。有趣的是，在非整倍體腫瘤與免疫抑制相關(guān)，并降低免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，這表明非整倍性的作用類似于一個(gè)“隱形斗篷”保護(hù)癌細(xì)胞免受免疫細(xì)胞29，154。非整倍性如何支持癌癥中的免疫逃避仍有待闡明，但可能增加的基因組不穩(wěn)定性提高了雜合子丟失事件的機(jī)會(huì)，這些事件促進(jìn)新抗原的喪失或損害抗原呈遞169。

總之，非整倍性的致瘤潛力可能依賴于其有害和有利效果之間的平衡。未來(lái)的研究應(yīng)旨在解決與非整倍性適應(yīng)相關(guān)的分子途徑，以及確定非整倍性對(duì)癌細(xì)胞的潛在優(yōu)勢(shì)。這將提高我們對(duì)非整倍性如何促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的理解。另一個(gè)特別的挑戰(zhàn)是鑒定細(xì)胞對(duì)非整倍性反應(yīng)的標(biāo)記組織特異性的潛在機(jī)制。檢查全染色體非整倍性的生理學(xué)后果，確定允許應(yīng)對(duì)它們的途徑和鑒定非整倍性的優(yōu)勢(shì)可以確定用于抑制癌癥生長(zhǎng)的新型治療靶標(biāo)。