理化學(xué)研究所(理研)和千葉大學(xué)病院計(jì)劃在2019年針對(duì)頭頸癌開(kāi)展基于人工誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)的免疫細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)(圖1)。此次研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)(Investigator Initiated Trial, IIT)最早可能在秋季向國(guó)家主管部門(mén)提出申請(qǐng)[1]。除了在醫(yī)療技術(shù)層面希望驗(yàn)證安全性和有效性以外，還期望在醫(yī)療保障層面納入國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)。
圖1 基于iPS細(xì)胞的癌癥免疫細(xì)胞療法 (《讀賣(mài)新聞》)
自2014年理化學(xué)研究所首次采用iPS細(xì)胞開(kāi)展對(duì)滲出性(新生血管性)年齡相關(guān)性黃斑變性眼病的臨床試驗(yàn)以來(lái)，基于iPS細(xì)胞的再生治療相繼在心臟病、血液病、脊髓損傷、帕金森癥等領(lǐng)域步入臨床。借助iPS細(xì)胞模型篩選藥物，用于治療耳聾-甲狀腺腫綜合癥(PDS)、進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良(FOP)、漸凍人癥(ALS)等的臨床研究也陸續(xù)展開(kāi)。2018年11月,京都大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)將iPS細(xì)胞改造成可用于下一代免疫細(xì)胞治療的細(xì)胞毒性T細(xì)胞。但iPS細(xì)胞真正走進(jìn)癌癥臨床治療，這將是首次。
頭頸癌(Head and Neck Cancer)約占全體癌癥病例的5-6%，是世界上第六大最常見(jiàn)癌癥。2015年全球約共有550萬(wàn)人罹患頭頸癌，約38萬(wàn)人病亡。頭頸癌主要指發(fā)生在口腔、唾液腺、咽部、喉部、鼻腔和鼻旁竇等易發(fā)部位的癌癥，不包括大腦、眼睛、食道、甲狀腺等區(qū)域(圖2)。頭頸癌的主要代表是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 (HNSCC)，即上述易發(fā)區(qū)域的鱗狀上皮細(xì)胞（形成黏膜的扁平細(xì)胞）癌變。鱗狀上皮細(xì)胞外面生長(zhǎng)的腫瘤被稱作原位癌，透過(guò)該層細(xì)胞在組織深處生長(zhǎng)的被稱作浸潤(rùn)性鱗狀細(xì)胞癌。
圖2 頭頸癌易發(fā)部位 (圖：FOR.org)
長(zhǎng)期抽煙、酗酒、嗜食檳榔，以及人乳頭瘤病毒(HPV16)、巴爾病毒等都被認(rèn)為是頭頸癌重要的致癌因子。目前對(duì)頭頸癌的抗癌藥物加放療的組合療法復(fù)發(fā)率超過(guò)50%，其預(yù)后取決于診斷的時(shí)間點(diǎn)，早期(I期)發(fā)現(xiàn)并接受治療的5年生存率為80%，晚期(IV期)則迅速下降到19%。頭頸癌早期癥狀不很明顯，所以定期由牙醫(yī)進(jìn)行口腔檢查非常關(guān)鍵。
根據(jù)臨床研究計(jì)劃，理研生命醫(yī)科學(xué)研究中心副主任古關(guān)明彥教授和千葉大學(xué)岡本美孝教授等領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，首先在體外對(duì)異體iPS細(xì)胞誘導(dǎo)分化成的NKT細(xì)胞進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)，然后將約3000萬(wàn)個(gè)制備的NKT細(xì)胞注入已接受現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療后仍復(fù)發(fā)的三名患者的腫瘤部位血管內(nèi)。根據(jù)輸入后不良反應(yīng)等情況及時(shí)調(diào)整劑量，共計(jì)輸入3回。安全性和有效性觀察確認(rèn)期間為2年。
NKT細(xì)胞(natural killer T cells, 自然殺傷T細(xì)胞)是一類(lèi)兼具NK細(xì)胞和T細(xì)胞部分表型及功能的細(xì)胞亞群。NKT細(xì)胞不僅會(huì)直接攻擊癌細(xì)胞，而且會(huì)激活其他免疫細(xì)胞，將先天性免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答連接起來(lái),通過(guò)整體調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答來(lái)強(qiáng)化對(duì)癌細(xì)胞的攻擊能力(圖3)。
圖3 NKT細(xì)胞抗擊癌細(xì)胞主要路徑 (圖：Front.Immunol.,2017)
該研究團(tuán)隊(duì)此前曾取頭頸癌患者自身的NKT細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)后，再回輸?shù)交颊?。前臨床試驗(yàn)顯示，一次回輸可讓腫瘤減小30-40%。但NKT細(xì)胞僅占外周血T細(xì)胞的0.1%，大概1到10毫升血液中才僅含有1個(gè)NKT細(xì)胞。且培養(yǎng)周期長(zhǎng)，反復(fù)培養(yǎng)和大量制備的難度極大。
為了解決大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)問(wèn)題，古關(guān)明彥教授等借道可無(wú)限增殖的iPS細(xì)胞：從健康人的血液中提取NKT細(xì)胞，制成iPS細(xì)胞進(jìn)行規(guī)?；囵B(yǎng)，然后再轉(zhuǎn)換回NKT細(xì)胞進(jìn)行輸入手術(shù)。通過(guò)模式小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，也證明了該技術(shù)路徑對(duì)癌細(xì)胞的抑制效果。此次臨床試驗(yàn)安全性和有效性一旦確認(rèn)，后續(xù)將開(kāi)展對(duì)肺癌等其他適應(yīng)癥的臨床研究。
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