前言
肺動(dòng)脈高壓(PAH)是一種危及生命的肺循環(huán)疾病，與微血管的減少和再生受損有關(guān)。肺泡微血管周細(xì)胞覆蓋減少是肺動(dòng)脈高壓的病理特征，部分原因是肺泡周圍細(xì)胞無(wú)法對(duì)鄰近肺泡微血管內(nèi)皮細(xì)胞(PMVECs)發(fā)出的信號(hào)作出反應(yīng)。前人已經(jīng)證明，Wnt/PCP通路的激活是招募周細(xì)胞所必需的，但是PMVECs是否產(chǎn)生和釋放特定的Wnt配體，激活周細(xì)胞中Wnt/PC，這仍是未知的。
近日，斯坦福大學(xué)在著名循環(huán)頂級(jí)雜志《Circulation》上發(fā)布名為“Loss of Endothelial Derived WNT5A is Associated with Reduced Pericyte Recruitment and Small Vessel Loss in Pulmonary Arterial Hypertension”的研究，揭示了PMVECs與周細(xì)胞之間的關(guān)系，以及PMVECs中WNT5A的缺失與肺動(dòng)脈高壓之間的聯(lián)系。
研究思路
Figure 1：PAH患者的PMVECs不能招募健康人的周細(xì)胞。
Figure 2：PAH患者的PMVECs與健康人的周細(xì)胞共孵育Wnt5a并不增加。
Figure 3：在健康供體PMVECs中，Wnt5a的下調(diào)可以減少周細(xì)胞的招募，但可以通過(guò)重組Wnt5a部分恢復(fù)。
Figure 4：由PMVECs通過(guò)外泌體釋放Wnt5a出細(xì)胞。
Figure 5：Wnt5aECKO小鼠缺氧恢復(fù)期右心室收縮壓(RVSP)持續(xù)升高，RV衰竭。
Figure 6：Wnt5aECKO小鼠在恢復(fù)過(guò)程中有持續(xù)的微血管丟失和肌化。
Figure 7：在血管損傷時(shí),PMVECs產(chǎn)生Wnt5a在外泌體中富集，可招募周細(xì)胞去往臨近血管，從而維持微循環(huán)中功能血管的數(shù)目。而在PAH患者中，缺乏Wnt5a的生產(chǎn)，顯著損害內(nèi)皮-周細(xì)胞相互作用，從而導(dǎo)致小血管的缺失，從而導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。
本文亮點(diǎn)
1.PAH患者PMVECs以及內(nèi)皮Wnt5a表達(dá)量降低。
2.健康的PMVECs以外泌體的形式生產(chǎn)和包裝Wnt5a，富含Wnt5a的外泌體調(diào)節(jié)周細(xì)胞的招募、運(yùn)動(dòng)和極性。
3.內(nèi)皮中缺乏Wnt5a的慢性缺氧小鼠表現(xiàn)為持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓，右心衰，復(fù)氧后周細(xì)胞覆蓋率仍降低。
總結(jié)
作者們揭示了Wnt5a在建立PMVEC和遠(yuǎn)端血管周細(xì)胞之間作用中的關(guān)鍵性，證實(shí)其丟失可能有助于PAH血管的重塑。證實(shí)了為PMVEC通過(guò)外泌體釋放Wnt5a在外泌體中產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，探討了在內(nèi)皮細(xì)胞-周細(xì)胞通訊中恢復(fù)Wnt/PCP通路，未來(lái)可能是一種有前途的治療PAH的方法。
參考文獻(xiàn)：Yuan K, Shamskhou EA, Orcholski ME, Nathan A, Reddy S, Honda H, Mani V, Zeng Y, Ozen MO, Wang L et al: Loss of Endothelial Derived WNT5A is Associated with Reduced Pericyte Recruitment and Small Vessel Loss in Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation 2018.
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