文·朱研 鄧國宏 向密 第三軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院感染病科
隨著人們生活水平的提高、生活環(huán)境和方式的變化、病毒性肝炎診治及預防手段的提高，肝病譜也發(fā)生了相應的變化，非病毒性肝病的比例逐年上升。經(jīng)過系統(tǒng)檢查，仍有約5%～10%的慢性肝病患者不能明確病因，這在我國是一非常龐大的群體。遺傳代謝性肝病，是導致原因不明肝病的元兇之一。
遺傳代謝性肝病是由于基因變異而導致肝臟代謝功能異常的一大類疾病。該類疾病發(fā)病率相對較低，不同人種患病率不同，呈家族聚集性發(fā)病。大多數(shù)是在子女遺傳到同時來自父母雙方的變異基因時才發(fā)病。
多數(shù)嬰幼兒期或兒童期出現(xiàn)癥狀，部分病情較重甚至死亡。但并非所有遺傳代謝性肝病均在早期發(fā)病，部分病例出生后一直沒有明顯癥狀，到成年后才診斷。疾病的臨床表現(xiàn)多種多樣，部分患者無癥狀，或僅表現(xiàn)為轉氨酶增高，嚴重者出現(xiàn)皮膚、眼睛發(fā)黃，甚至肝硬化、肝衰竭、肝癌，同時伴有其他系統(tǒng)、器官損傷。
1、臨床癥狀：對任何有肝損害而無常見病因可解釋的患者，如有黃疸、肝大、轉氨酶升高和低血糖4種表現(xiàn)之一，伴或不伴其他系統(tǒng)器官損傷、生長發(fā)育落后，應考慮遺傳代謝性肝病可能。
2、體格檢查：除肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病體征，眼睛、皮膚發(fā)黃，肝、脾腫大外，部分病例可出現(xiàn)較特異的體征，如肝豆狀核變性的“角膜色素環(huán)”，糖原累積癥的“娃娃臉”，遺傳性血色病的“皮膚青銅色外觀”等，可協(xié)助診斷。
3、實驗室檢查：每種遺傳代謝性肝病均有對應的特異性檢查指標。肝豆狀核變性銅代謝相關指標如銅藍蛋白、24小時尿銅、肝銅異常；糖原累積癥會出現(xiàn)胰高血糖素或腎上腺素刺激實驗結果異常；遺傳性血色病鐵代謝相關指標如鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度異常；α1抗胰蛋白酶缺乏癥顧名思義，血清中α1抗胰蛋白酶水平下降；希特林蛋白缺乏癥會有相應氨基酸水平的異常。
4、影像學檢查：根據(jù)患者的具體情況，選擇超聲/CT/MRI檢查。影像學檢查直接、方便、無創(chuàng)，用于判斷患者的肝臟形態(tài)是否正常，有無特異性病變或占位性病變等。某些疾病具有比較特異性的影像學表現(xiàn)，如肝豆狀核變性患者頭顱MRI可發(fā)現(xiàn)銅沉積的典型病灶，遺傳性血色病患者肝臟MRI可發(fā)現(xiàn)肝臟彌漫性均勻性鐵沉積的證據(jù)，可協(xié)助診斷。
5、肝穿刺活檢：是了解肝臟疾病真實狀況最客觀、最直接的診斷方法。
6、基因檢測：為診斷遺傳代謝性肝病的金標準。
目前遺傳代謝性肝病暫無特效治療藥物，若能早期診斷，遵循“早期、終生、個體化”的治療原則，可有效延緩病情進展。
1、飲食干預：部分遺傳代謝性肝病通過飲食干預，能起到延緩疾病進展的重要作用。低銅飲食對于肝豆狀核變性患者非常重要。采用生玉米淀粉治療糖原累積癥，維持血糖平穩(wěn)、糾正代謝性酸中毒，是目前該病最主要的營養(yǎng)方式。希特林蛋白缺乏癥患者由于酶的缺乏，如進食大量碳水化合物會導致中間代謝產(chǎn)物堆積，加重病情，故應長期堅持低碳水化合物飲食，而靠補充高蛋白、高脂飲食及必需氨基酸保證能量供應。
2、藥物治療：缺乏特異性治療藥物。治療手段主要包括酶替代治療、減少有毒物質在體內的沉積、積極處理并發(fā)癥。
3、其他治療：包括血漿置換或吸附、藍光照射等治療；肝移植，是大多數(shù)遺傳代謝性肝病的有效治療手段；基因治療，修復缺陷基因，是未來的治療方向。
1、Wilson’s病：又稱為肝豆狀核變性。是由于基因變異導致銅離子在肝臟和身體其他器官蓄積的代謝性疾病，引起進行性加重的肝硬化、神經(jīng)精神癥狀、腎損害以及角膜色素環(huán)（K-F環(huán)），臨床表現(xiàn)多樣。發(fā)病年齡大多見于5～35歲。當家族中有診斷該病的患者，患者的直系親戚應做基因檢測，以確定是否攜帶變異基因以及篩查無癥狀的患病者。銅藍蛋白、24小時尿銅、肝臟銅含量、雙眼的角膜色素環(huán)是診斷該病的重要指標。一經(jīng)診斷該病，需早期、終生治療。主要通過促進銅排泄、減少銅吸收達到延緩疾病進展的目的。主要治療藥物有青霉胺、曲恩汀、鉬酸鹽、鋅劑。近年來有研究提出將鋅制劑作為首選藥物，其不良反應相對較小。接受上述治療患者需定期復查，判斷藥物療效及監(jiān)測不良反應。肝衰竭、對藥物治療無效的嚴重肝病患者應考慮肝移植。飲食治療對于疾病的控制至關重要，尤其治療的第1年，應嚴格低銅飲食，避免應用銅制的食具及用具。
2、遺傳性血色病：是由于基因變異導致體內鐵過度蓄積，累及肝臟、內分泌腺（尤其胰腺）及心臟等器官，從而表現(xiàn)為肝硬化、糖尿病、心臟病、性功能減退、關節(jié)病與皮膚色素沉著等一系列嚴重并發(fā)癥的疾病。該病白種人發(fā)病率高，通常35歲以上發(fā)病，男性多于女性。凡家族中有遺傳性血色病患者，或肝功能異常不明原因者，以及體檢意外發(fā)現(xiàn)身體含鐵過量，都應進行遺傳性血色病篩查。鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度是診斷該病的重要實驗室指標。靜脈放血治療是最有效和主要的治療選擇。如發(fā)展到肝硬化晚期可考慮肝移植。
3、α1抗胰蛋白酶缺乏癥：α1抗胰蛋白酶是防止肺彈性組織被破壞，使肺保持正常功能的重要物質。先天性α1抗胰蛋白酶缺乏主要引起肺氣腫。突變的異常蛋白堆積并沉積于肝臟，可引起肝損傷、肝硬化。該病引起的肺氣腫通常發(fā)病年齡較早，一般40～50歲或更早年齡段發(fā)??；導致的肝臟疾病可表現(xiàn)為兒童或成人的急、慢性肝損傷或膽汁淤積。在兒童期沒有肝臟疾病的患者，成年后肝硬化和肝癌的風險增加，肝硬化發(fā)生在50歲左右。因此，推薦在診斷肺氣腫的患者中，如發(fā)病年齡小于65歲，或吸煙不足20包/年，應常規(guī)篩查此病。同時，肝病原因不明者也應排查此病。血液中α1抗胰蛋白酶含量以及基因檢測是診斷該病的重要依據(jù)。主要表現(xiàn)為肺氣腫的α1抗胰蛋白酶缺乏癥者，可考慮補充α1抗胰蛋白酶。
4、糖原累積癥（Ia型）：糖原累積癥是由于先天性酶缺陷所造成的一大類糖原代謝障礙性疾病，分為13種不同類型，其中Ia型最常見。糖原累積癥Ia型主要病變部位在肝臟，多數(shù)于嬰幼兒時期起病，表現(xiàn)為嚴重的空腹低血糖、肝大、酸中毒。隨年齡增長，逐漸出現(xiàn)腎功能不全、血脂增高、痛風、肝臟腺瘤甚至肝癌等并發(fā)癥。該病患者通常有較典型的“娃娃臉”，臨床診斷并不困難，但需要基因檢測確診。如懷疑該病，又檢測到2種或2種以上的基因突變即可確診，不需要行肝活檢。事實上，具有典型臨床癥狀，同時檢測到1種基因突變的患者，患其他疾病的可能性極小，基本可以確診。該病需終生治療，主要通過少食多餐或口服生玉米淀粉，維持正常的血糖水平，延緩疾病發(fā)展，降低并發(fā)癥風險。肝臟腺瘤及肝細胞癌的主要治療方法為手術切除，或行肝移植術。
5、希特林蛋白缺乏癥（瓜氨酸血癥2型）：希特林蛋白缺乏癥是包括我國在內的東亞地區(qū)多發(fā)遺傳病，尚未引起臨床醫(yī)生重視。因基因變異最終影響尿素循環(huán)，導致瓜氨酸蓄積、精氨酸生成減少及血氨增高，從而引起臨床癥狀。該病可表現(xiàn)為完全不同的兩種臨床類型：新生兒肝內膽汁淤積和瓜氨酸血癥2型。前者通常出生4個月內發(fā)病，后者好發(fā)于較大兒童及成人（20～50歲）。
瓜氨酸血癥2型主要臨床表現(xiàn)為性格改變、行為異常、智力障礙、定向障礙、運動障礙甚至昏睡、昏迷等，常被誤診為精神病。高脂血癥和肝癌是本病的主要并發(fā)癥?；颊邚男∮衅沉晳T，厭惡糖食，喜歡富含蛋白質和脂類食物。常由飲酒、藥物、感染誘發(fā)發(fā)病。血氨、血清瓜氨酸、血清精氨酸升高，蘇氨酸/絲氨酸比值增高，以及胰分泌性胰蛋白酶抑制物升高，肝精氨酸代琥珀酸合酶活性低下是診斷該病的主要實驗室指標?；驒z測為診斷金標準。目前尚無特效治療藥物，患者應長期堅持低碳水化合物飲食，唯一有效的治療方法為肝移植。發(fā)病后可因腦水腫突然死亡。成人總體預后不良，從出現(xiàn)癥狀到死亡平均時間約2年。
