責(zé)編丨迦溆
如何準(zhǔn)確快速地把受病原感染的細胞或者基因突變的腫瘤細胞找到并清除是維護生命體健康的重要保障，免疫系統(tǒng)中的CD8+T淋巴細胞（T細胞）在此過程中的發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。T細胞主要通過其表面的TCR特異性識別靶細胞表面MHC-I分子呈遞的“非我”或腫瘤新生抗原多肽（激動型），快速觸發(fā)T細胞殺傷靶細胞的免疫功能。然而，我們體內(nèi)抗原數(shù)目巨大，種類繁多（>1018），而且“非我”抗原和自身抗原的差別很小（往往僅僅幾個氨基酸的差別）。TCR如何迅速、精準(zhǔn)地在浩如煙海的“自我”抗原中找到“非我”抗原是免疫學(xué)領(lǐng)域中最核心也是最本質(zhì)的問題之一，也是未來臨床基于T細胞的免疫治療（特別是TCR-T）的核心之一，但是這種特異性識別的分子機制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)仍不清楚。
近年來，生物學(xué)家逐漸認(rèn)識到細胞運動、細胞之間的動態(tài)接觸以及細胞膜的動態(tài)變化所產(chǎn)生的生物力可以精確調(diào)控膜受體及其配體的動態(tài)相互作用及并調(diào)控相關(guān)生物學(xué)功能。浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳偉教授2014年在Cell上發(fā)表的研究工作表明生物力會延長細胞膜環(huán)境下，TCR與激動型抗原pMHC-I間的結(jié)合時間，形成“逆鎖鍵”（catch bond），而對于非激動型抗原pMHC-I，TCR/pMHC-I結(jié)合時間則將被縮短，形成“滑移鍵”（slip bond），而快速累積“逆鎖鍵”是激活TCR的抗原識別的決定性因素【1】。
2019年1月30日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/附屬二院的陳偉課題組與中科院生物物理研究所婁繼忠課題組合作在Molecular Cell在線發(fā)表最新研究成果Mechano-regulation of peptide-MHC class I conformations determines TCR antigen recognition。該論文聯(lián)合運用醫(yī)、工、信多學(xué)科交叉研究手段（包括分子動力學(xué)模擬、單分子力學(xué)操縱、分子生物學(xué)及免疫學(xué)方法），從原子水平到細胞水平跨尺度揭示了生物力通過動態(tài)調(diào)控抗原呈遞分子pMHC-I的構(gòu)象變化來決定TCR的非我抗原識別，闡明了T細胞受體（T cell receptor, TCR）精準(zhǔn)特異識別非我抗原的分子機制，為未來尋找腫瘤新抗原（neoantigen）以及基于新抗原的T細胞免疫治療提供了基礎(chǔ)理論和技術(shù)支持。
TCR利用生物力引發(fā)pMHC-I的構(gòu)象變化實現(xiàn)精準(zhǔn)的抗原識別
在本研究中，研究團隊通過分子動力學(xué)模擬和單分子生物物理技術(shù)（生物膜力學(xué)探針、磁鑷）發(fā)現(xiàn)：生物力首先通過增強激動型抗原熱點殘基（hotspot）和TCR的互作，引起TCR-MHC-I分子接觸面上一些殘基的構(gòu)象變化，來增強TCR/pMHC-I的結(jié)合強度，進而進一步觸發(fā)MHC-I分子的β2m子鏈與α子鏈發(fā)生部分解離，引起α子鏈明顯的轉(zhuǎn)動構(gòu)象變化，從而TCR和MHC-I產(chǎn)生了新的互作殘基，最終延長了TCR-pMHC-I之間的結(jié)合時間，產(chǎn)生“逆鎖鍵”以激活TCR；而對于非激動型抗原，缺少了關(guān)鍵熱點殘基誘發(fā)的生物力增強效果，進而無法產(chǎn)生“逆鎖鍵”，也無法激活TCR。因此，TCR利用生物力引發(fā)pMHC-I的構(gòu)象變化，多部級聯(lián)放大激動型和非激動型抗原肽的差別，實現(xiàn)精準(zhǔn)的抗原識別。
腫瘤特異性的HLA-A2（MHC-I）突變通過限制HLA-A2構(gòu)象變化減弱T細胞抗原識別能力
研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)的HLA-A2突變通過在α與β2m子鏈接觸面上引起額外的氫鍵抑制HLA-A2的構(gòu)象變化，從而減弱TCR/HLA-A2的逆鎖鍵，潛在性地減弱或者破壞了TCR的抗原識別以及T細胞的活化。另外，他們還發(fā)現(xiàn)HLA的多態(tài)性也可能影響HLA的構(gòu)象變化。他們發(fā)現(xiàn)HLA-B44亞型由于α與β2m子鏈接觸面比B16更緊密，從而有可能更限制了HLA-B44的轉(zhuǎn)動而抑制了TCR的抗原識別的能力。這一發(fā)現(xiàn)為基于T細胞的腫瘤免疫療法在一些癌癥病人上不起作用提供了可能的解釋。
因此，該研究團隊從單分子水平到細胞水平水平創(chuàng)新性地闡釋了生物力通過增強TCR-pMHC-I之間結(jié)合強度并誘導(dǎo)MHC-I動態(tài)構(gòu)象變化來調(diào)控TCR對抗原識別的特異性，研究結(jié)果不僅為T淋巴細胞精確識別不同抗原提供了重要的理論依據(jù)，同時對新生抗原的精確預(yù)測、新興免疫疾病藥物開發(fā)（特別是腫瘤抗原特異性的TCR-T細胞免疫治療藥物的研發(fā)）以及優(yōu)化疾病臨床免疫治療方案提供了關(guān)鍵的基礎(chǔ)理論和技術(shù)支持。
據(jù)悉，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生武鵬、張同同和機械學(xué)院博士研究生費攀宇（醫(yī)工交叉培養(yǎng)），美國猶他大學(xué)劉寶玉博士以及中科院生物物理所研究助理崔蕾為該論文的共同第一作者，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳偉教授和中科院生物物理所婁繼忠研究員為該論文的共同通訊作者。
陳偉課題組網(wǎng)址：
https://person.zju.edu.cn/ jackweichen
婁繼忠課題組網(wǎng)址：
http://www.ibp.cas.cn/ktzz/ktzz_L/201308/t20130828_3919975.html
論文鏈接： https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)31072-4
參考文獻：
1、Liu B. *, Chen W. *, Evavold B., Zhu C., “Antigen-specific TCR–pMHC catch triggers T-cell signaling by rapidly accumulating successive bond lifetimes prolonged by optimal force”, Cell, 2014, 157: 357–368.
制版人：珂
