Concert Pharmaceuticals是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于應用其DEC平臺（氘化分子平臺）創(chuàng)造新型藥物，以治療嚴重疾病并滿足患者中存在的未滿足需求。該公司的方法是從先前已被研究過的化合物（包括已獲得批準的藥物）開始，利用氘化來提高藥物的臨床安全性、耐受性或療效。該公司的創(chuàng)新藥物管線目前針對自身免疫性疾病和中樞神經系統(tǒng)（CNS）疾病。
近日，該公司宣布已啟動了CTP-692第二個I期臨床研究。CTP-692是一種新型氘化D-絲氨酸，目前正開發(fā)用于精神分裂癥的輔助治療。此次啟動的I期研究是一項單劑量遞增研究，將在健康志愿者中評估CTP-692的安全性、耐受性和藥代動力學特征。
Concert公司總裁兼首席執(zhí)行官Roger Tong博士表示，“幾十年來，所有已批準的精神分裂癥藥物都主要通過調節(jié)多巴胺或多巴胺和血清素受體發(fā)揮作用。通過激活谷氨酸途徑作為NMDA的共同激動劑，CTP-692有潛力成為治療精神分裂癥的一種安全有效的新輔助治療方法，治療陽性和陰性癥狀和認知功能障礙。我們非常高興繼續(xù)推進I期項目，并計劃在2019年第四季度將CTP-692推進至II期臨床，該研究的結果將支持進一步的關鍵性III期評估?！?/span>
氘化（氘取代）示意圖（圖片來源：Concert公司）
之前啟動的一項交叉I期研究在澳大利亞開展，評估了單劑量CTP-692相對于D-絲氨酸的安全性、耐受性和藥代動力學。結果顯示，在接受這2種化合物治療的個體中，CTP-692比D-絲氨酸有更高的血漿暴露。此外，健康志愿者對CTP-692的耐受性良好，無嚴重不良事件報告。
根據(jù)在美國的研究性新藥申請（IND），Concert公司將開展I期項目的第2個研究，在雙盲、安慰劑對照試驗中評估CTP-692的安全性、耐受性和藥代動力學。I期單劑量遞增試驗還將評估食物對CTP-692藥代動力學的影響。此外，I期項目還將包括一項雙盲、安慰劑對照、多劑量遞增亞基，評估CTP-692口服給藥7天。I期項目的頂線數(shù)據(jù)預計在2019年上半年發(fā)布。
CTP-692臨床項目得到了Concert公司臨床前研究的支持，這些研究表明CTP-692有可能改善D-絲氨酸的安全性。已發(fā)表的臨床前研究數(shù)據(jù)表明，D-絲氨酸可引起腎臟毒性。Concert公司的臨床前研究表明，選擇性氘化修飾導致CTP-692的暴露量相對于類似劑量的D-絲氨酸增加，并且在D-絲氨酸引起腎臟毒性的劑量下，使用CTP-692不會引起血清肌酐和血尿素氮的變化。這些臨床前結果已在2018年11月舉行的美國毒理學學會年度會議上公布：CTP-692: Selective deuterium modification of D-serine markedly decreases renal toxicity in preclinical testing
Concert公司氘化藥物管線
CTP-692是一種氘修飾的內源性D-絲氨酸類似物?；谖墨I記載的D-絲氨酸作用，Concert公司認為CTP-692有可能恢復大腦關鍵區(qū)域的NMDA受體活性，改善精神分裂癥患者的臨床結局。與D-絲氨酸相比，CTP-692具有與人NMDA受體結合和激活的類似能力，在精神分裂癥治療中有可能提高安全性和改善臨床結果。除了標準抗精神病藥物外，CTP-692將作為輔助治療藥物開發(fā)，以改善精神分裂癥患者的陽性和陰性癥狀以及認知功能。
大量證據(jù)支持NMDA受體功能低下是精神分裂癥的一個關鍵潛在機制。NMDA受體包含兩個結合域，除了需要谷氨酸結合外，還需要與D-絲氨酸或甘氨酸等共激動劑激活NMDA受體。絲氨酸被認為是最重要的人類NMDA突觸共激動劑。有證據(jù)表明，精神分裂癥患者血漿和腦脊液（CSF）內源性D-絲氨酸水平降低，因此一段時間以來，人們一直假設給予NMDA共激動劑可對精神分裂癥患者有益。
參考文獻：
Concert Pharmaceuticals Initiates Phase 1 Single-Ascending Dose Trial of CTP-692 as an Adjunctive Treatment for Schizophrenia
