手術(shù)切除是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）的主要治療方式，但是約70%的CRLM患者會(huì)在肝切除術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，新輔助化療是降低術(shù)后復(fù)發(fā)率并延長(zhǎng)患者生存期的有效治療手段，靶向藥物問(wèn)世后以其理想的療效被廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中。但是，靶向藥物在新輔助治療中的循證學(xué)依據(jù)尚不充分。
美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）結(jié)直腸癌指南每年都會(huì)根據(jù)領(lǐng)域內(nèi)的最新研究結(jié)果進(jìn)行更新。2017年，NCCN結(jié)直腸癌指南把可切除CRLM的新輔助治療中化療聯(lián)合靶向藥物的推薦，修改為僅推薦單純新輔助化療，引起業(yè)內(nèi)廣泛討論。
應(yīng)如何看待NCCN指南這項(xiàng)內(nèi)容更新？新輔助治療的價(jià)值和目標(biāo)是什么？臨床實(shí)踐中，針對(duì)進(jìn)行新輔助治療的CRLM患者，是否應(yīng)該聯(lián)合靶向藥物？
在2019年初舉行的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療大師班上，在中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳功教授的引導(dǎo)發(fā)言下，現(xiàn)場(chǎng)專家就以下內(nèi)容進(jìn)行了深入探討并達(dá)成了基本共識(shí)！
CRLM患者術(shù)后復(fù)發(fā)是目前臨床上面臨的難點(diǎn)，約有70%的患者會(huì)出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，影響生存預(yù)后。既往研究顯示，新輔助治療能減少可切除CRLM的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
40983研究是關(guān)于可切除CRLM新輔助化療的III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，圍手術(shù)期化療組的3年無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著優(yōu)于單純手術(shù)組，且有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此包括NCCN指南在內(nèi)的國(guó)內(nèi)外指南均把可切除CRLM的術(shù)前化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療推薦。
術(shù)前新輔助治療對(duì)可切除CRLM的臨床價(jià)值主要包括4個(gè)方面：1、控制微轉(zhuǎn)移，減少術(shù)后復(fù)發(fā)；2、評(píng)估化療的敏感性，篩選腫瘤生物學(xué)行為；3、縮小腫瘤，降低手術(shù)操作難度，提高手術(shù)安全性；4、縮小腫瘤，保留更多的肝實(shí)質(zhì)，提供再次手術(shù)或局部治療的機(jī)會(huì)。
NCCN和歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）指南對(duì)新輔助治療的推薦變化
按照TMN分期CRLM是IV期。2017年以前的NCCN結(jié)直腸癌指南推薦，在可切除CRLM新輔助化療中可以聯(lián)合靶向藥物治療，包括貝伐珠單抗、西妥昔單抗和帕妥珠單抗。直到2017年，基于NEW EPOC研究，NCCN指南將新輔助治療修改為單純化療，刪除了靶向藥物的推薦，這項(xiàng)內(nèi)容更新對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生了較大影響。
從NEW EPOC研究設(shè)計(jì)來(lái)看，手術(shù)質(zhì)控和患者基線兩組間存在許多不平衡。例如，化療組肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量＜4個(gè)的患者比例高于化療聯(lián)合西妥昔單抗組；雖然化療聯(lián)合西妥昔單抗治療腫瘤退縮情況較單純化療理想，但是化療聯(lián)合西妥昔單抗組有更高的陽(yáng)性切緣比例（12% vs 8%）；化療聯(lián)合西妥昔單抗組聯(lián)合射頻消融治療的患者更多；而上述因素都可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。
NEW EPOC研究的入組標(biāo)準(zhǔn)是可切除CRLM，但是大部分是切除比較容易且腫瘤生物學(xué)行為較好的，即低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群為主，77%的入組患者肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目1~3個(gè)，50%的患者最大病灶＜3 cm，只有50%的患者處于同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，而有75%的患者癌胚抗原（CEA）＜30 ng/L，且KRAS野生型。
對(duì)于NEW EPOC研究結(jié)果，領(lǐng)域內(nèi)專家也持有不同觀點(diǎn)。首先，不同地區(qū)、不同級(jí)別的醫(yī)院，對(duì)初始可切除的標(biāo)準(zhǔn)制定存在差異，而這種標(biāo)準(zhǔn)制定具有一定主觀性；其次，除了外科技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，患者預(yù)后信息（腫瘤生物學(xué)行為）也是制定臨床治療策略的重要參考因素。
2016年ESMO指南認(rèn)為如果肝切除較困難，或肝切除較容易但是患者的預(yù)后評(píng)估為高危，術(shù)前的新輔助治療可以考慮采用化療聯(lián)合靶向治療方案，這與NCCN指南的推薦意見(jiàn)存在分歧。
鑒于臨床實(shí)踐和臨床研究的人群特征存在一定差異，因此我們不能夠僅通過(guò)NEW EPOC研究將結(jié)果推廣到整個(gè)可切除CRLM患者的臨床治療實(shí)踐。
目前對(duì)CRLM的肝切除禁忌癥主要是通過(guò)包括技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行評(píng)估，生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)包括：1、伴隨不可切除的肝外轉(zhuǎn)移；2、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量≥5個(gè)；3、腫瘤發(fā)生進(jìn)展。但是，如何定義“高?！笨汕谐鼵RLM，目前還沒(méi)有能夠直接、準(zhǔn)確反映肝轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為的因素，常用的包括臨床的特征（CRS）、基因表達(dá)狀態(tài)和術(shù)前化療的反應(yīng)性。
CRS評(píng)分（FONG評(píng)分）包括原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)狀態(tài)、術(shù)前CEA水平、無(wú)病生存時(shí)間、轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑和肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目，每個(gè)項(xiàng)目為1分，CRS≥3分具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。基于此評(píng)分幫助臨床醫(yī)生對(duì)CRLM患者進(jìn)行分層，通過(guò)新輔助治療改善高危組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期（DFS）和總生存期（OS）。
NEW EPOC研究結(jié)果提示我們，針對(duì)低?？汕谐鼵RLM患者，新輔助化療聯(lián)合靶向藥物治療可能對(duì)長(zhǎng)期生存沒(méi)有獲益。但是，針對(duì)高?？汕谐鼵RLM患者，我們是否應(yīng)采用不同的治療策略？
既往研究顯示，給與高?；颊呗?lián)合靶向藥物治療，能更為客觀、最大化篩選腫瘤生物學(xué)行為，對(duì)技術(shù)困難的患者縮瘤更理想，有助于保留更多肝實(shí)質(zhì)，并能降低術(shù)后早期復(fù)發(fā)，這些均是新輔助化療聯(lián)合靶向藥物的潛在價(jià)值。
2016年ESMO指南表示，對(duì)于技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)容易但具備一項(xiàng)或多項(xiàng)不良預(yù)后特征，或鮮有“治愈”可能的患者，目前沒(méi)有明確的最佳治療策略，可以使用化療或高強(qiáng)度治療方案（化療聯(lián)合靶向）。雖然推薦級(jí)別為V，但卻是75%以上專家的共識(shí)，期待未來(lái)有更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證這種觀點(diǎn)。
“大師們”經(jīng)過(guò)熱烈討論，基于目前的臨床證據(jù)及專家共識(shí)，對(duì)CRLM新輔助治療臨床實(shí)踐總結(jié)如下：
1、醫(yī)院間技術(shù)水平存在差異，目前對(duì)于CRLM初始可切除的標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，除技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)外，患者預(yù)后也是制定臨床治療策略的重要參考因素；
2、CRLM術(shù)后復(fù)發(fā)是肝臟外科和腫瘤內(nèi)科醫(yī)生共同面對(duì)的難點(diǎn)，新輔助治療能減少可切除CRLM的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；
3、在制定新輔助治療方案時(shí)，應(yīng)根據(jù)各種危險(xiǎn)因素對(duì)患者進(jìn)行分層，綜合多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作（MDT）的意見(jiàn)，對(duì)CRS≥3分的高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組，可聯(lián)合靶向藥物治療，同時(shí)也期待有更合理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)能夠出現(xiàn)。
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