免费视频淫片aa毛片_日韩高清在线亚洲专区vr_日韩大片免费观看视频播放_亚洲欧美国产精品完整版

　　1月30日，中國科學(xué)院生物物理研究所婁繼忠課題組與浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳偉課題組合作在《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）在線發(fā)表了題為Mechano-regulation of peptide-MHC class I conformations determines TCR antigen recognition 的研究成果。該論文聯(lián)合運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)模擬、單分子力學(xué)操縱、分子生物學(xué)及免疫學(xué)等方法，從原子水平到細(xì)胞水平跨尺度揭示了生物力如何通過動(dòng)態(tài)調(diào)控抗原呈遞分子pMHC-I的構(gòu)象變化來決定TCR的非我抗原識(shí)別過程，闡明了T細(xì)胞受體（T cell receptor, TCR）精準(zhǔn)特異識(shí)別非我抗原的分子機(jī)制，為未來尋找腫瘤新生抗原(neoantigen)以及基于新抗原的T細(xì)胞免疫治療提供了基礎(chǔ)理論和技術(shù)支持。

　　如何準(zhǔn)確快速找到并清除受病原感染的細(xì)胞或者基因突變的腫瘤細(xì)胞是維護(hù)生命體健康的重要保障，人體免疫系統(tǒng)中的CD8+T淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞）在此過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。T細(xì)胞主要通過其表面受體TCR特異性識(shí)別靶細(xì)胞表面MHC-I分子呈遞的“非我”或腫瘤新生抗原多肽（激動(dòng)型），快速觸發(fā)T細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的免疫功能。然而，人們體內(nèi)抗原數(shù)目巨大（>1018），種類繁多，而且“非我”抗原和“自我”抗原的差別極小（往往僅相差幾個(gè)氨基酸）。TCR如何迅速、精準(zhǔn)地在浩如煙海的“自我”抗原中找到“非我”抗原是免疫學(xué)領(lǐng)域中最核心也是最本質(zhì)的問題之一，也是未來臨床基于T細(xì)胞的免疫治療（特別是TCR-T）的核心之一，但是這種特異性識(shí)別的分子機(jī)制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)仍不清楚。

　　近年來的研究發(fā)現(xiàn)TCR作為一種生物力的感受器（force sensor）行使其功能，生物力會(huì)延長TCR與激動(dòng)型抗原pMHC-I間的結(jié)合時(shí)間，形成“逆鎖鍵”（catch bond），而對(duì)于非激動(dòng)型抗原pMHC-I，TCR/pMHC-I結(jié)合時(shí)間則將被縮短，形成“滑移鍵”（slip bond），而快速累積“逆鎖鍵”是激活TCR的抗原識(shí)別的決定性因素。

　　該研究中，合作研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)生物力首先通過增強(qiáng)激動(dòng)型抗原熱點(diǎn)殘基（hotspot）和TCR的互作，引起TCR-MHC-I分子接觸面上若干殘基的構(gòu)象變化，來增強(qiáng)TCR/pMHC的結(jié)合強(qiáng)度，進(jìn)而進(jìn)一步觸發(fā)MHC分子的β2m子鏈與α子鏈發(fā)生部分解離，引起α子鏈明顯的轉(zhuǎn)動(dòng)構(gòu)象變化，從而TCR和MHC表面產(chǎn)生了新的互作殘基，最終延長了TCR-pMHC-I之間的結(jié)合時(shí)間，產(chǎn)生“逆鎖鍵”以激活TCR；而對(duì)于非激動(dòng)型抗原，缺少了關(guān)鍵熱點(diǎn)殘基誘發(fā)的生物力增強(qiáng)效果，進(jìn)而無法產(chǎn)生“逆鎖鍵”，也無法激活TCR。因此，生物力通過引發(fā)pMHC-I的構(gòu)象變化，多部級(jí)聯(lián)放大激動(dòng)型和非激動(dòng)型抗原肽的差別，幫助TCR實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的抗原識(shí)別。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，人MHC-I分子HLA-A2的腫瘤相關(guān)突變通過在α子鏈與β2m子鏈接觸面上引起額外的氫鍵抑制HLA-A2的構(gòu)象變化，從而減弱TCR/pMHC的逆鎖鍵，潛在性地減弱或者破壞了TCR的抗原識(shí)別以及T細(xì)胞的活化。該研究結(jié)果不僅為T細(xì)胞精確區(qū)分不同抗原提供了重要的理論依據(jù)，同時(shí)也為新生抗原的精確預(yù)測(cè)、新型腫瘤抗原特異性的TCR-T細(xì)胞免疫治療方案的研發(fā)提供了關(guān)鍵信息。

　　浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生武鵬、張同同和機(jī)械工程學(xué)院博士研究生費(fèi)攀宇，美國猶他大學(xué)博士劉寶玉以及中科院生物物理所研究助理崔蕾為該論文的共同第一作者，陳偉和婁繼忠為該論文的共同通訊作者。該研究獲得國家科技部蛋白質(zhì)重大研究計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委、浙江大學(xué)和中科院的基金支持。

圖：生物力通過誘導(dǎo)MHC構(gòu)象變化區(qū)分“非我”和“自我”抗原

本公眾號(hào)由中國科學(xué)院微生物研究所信息中心承辦