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撰文丨兮

責(zé)編丨迦溆

慢性淋巴細(xì)胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia, CLL）是一種常見(jiàn)于老年人以CD19+ CD5+B細(xì)胞克隆性增多為特點(diǎn)的白血病。與CLL相關(guān)的突變有很多，其中最常見(jiàn)的一種突變?yōu)?em>SF3B1基因突變【1】，但目前為止SF3B1在CLL發(fā)病中的機(jī)制仍不清楚。

2019年1月31日，美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所的Lili Wang團(tuán)隊(duì)與Catherine J. Wu團(tuán)隊(duì)合作通過(guò)特異性在B細(xì)胞中表達(dá)Sf3b1-K700E突變和敲除DNA損傷應(yīng)答基因ATM構(gòu)建了小鼠CLL模型，揭示了Sf3b1-K700E突變與ATM缺失在CLL發(fā)病中的作用。該工作以A Murine Model of Chronic Lymphocytic Leukemia Based on B Cell-Restricted Expression of Sf3b1 Mutation and Atm Deletion為題發(fā)表在了Cancer cell上【2】。

具體來(lái)說(shuō)，研究者利用Cd19-Cre小鼠與Sf3b1fl/+小鼠構(gòu)建出特異性在B細(xì)胞內(nèi)表達(dá)Sf3b1-K600E雜合性突變小鼠，并通過(guò)RNA-seq發(fā)現(xiàn)小鼠中的剪接異常與CLL患者攜帶有SF3B1突變基本一致。但是發(fā)現(xiàn)突變的B細(xì)胞相對(duì)于正常B細(xì)胞凋亡率升高、細(xì)胞分裂減少、生長(zhǎng)受到抑制，即單一SF3B1突變可導(dǎo)致細(xì)胞衰老但并不能誘導(dǎo)CLL的產(chǎn)生。

由于CLL病人細(xì)胞內(nèi)SF3B1突變常伴有del（11q）【3】，因此研究者推測(cè)11q上的基因與SF3B1共同參與了CLL的發(fā)病。鑒于ATM位于11q并參與了調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老，研究者構(gòu)建了Cd19-Cre+/-Sf3b1fl/+Atmfl/+雙突變小鼠發(fā)現(xiàn)Atm雜合性缺失改善了Sf3b1突變導(dǎo)致的細(xì)胞衰老。接下來(lái)研究者發(fā)現(xiàn)雙突變小鼠中大約9%的小鼠可以發(fā)展為CLL（DM-CLL），24月齡DM-CLL小鼠中外周血B細(xì)胞增加到了30-50%，利用移植實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)了DM-CLL。為深入了解SF3B1、ATM與CLL的關(guān)系，研究者利用RNAseq發(fā)現(xiàn)DM-CLL小鼠中被錯(cuò)誤剪接的基因富集在DNA損傷反應(yīng)通路，利用蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)DM-CLL小鼠中BCR信號(hào)通路紊亂，同時(shí)對(duì)BTK抑制劑（如ibrutinib）敏感性增加。

總之，這項(xiàng)研究證明了單獨(dú)SF3B1突變并不能導(dǎo)致CLL的發(fā)生，但是卻能夠改變細(xì)胞狀態(tài)，為CLL的發(fā)生提供“土壤”。當(dāng)遇到ATM缺失時(shí)，基因組不穩(wěn)定性增加，細(xì)胞可以躲過(guò)更多的細(xì)胞檢查點(diǎn)，從而導(dǎo)致CLL的發(fā)生。同時(shí)這項(xiàng)工作為研究CLL不同突變提供了新的角度，該CLL模型小鼠的建立也可用于藥物研究與篩選。

制版人：珂

1. Dohner, H., Stilgenbauer, S., Benner, A., Leupolt, E., Krober, A., Bullinger, L., Dohner, K., Bentz, M., and Lichter, P. (2000). Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 343, 1910–1916.

2. Shanye Yin, Rutendo G. Gambe, Jing Sun, ..., Ruben D. Carrasco, Catherine J. Wu, Lili Wang. (2019). A Murine Model of Chronic Lymphocytic Leukemia Based on B Cell-Restricted Expression of Sf3b1 Mutation and Atm Deletion. Cancer Cell.

3. Nadeu, F., Delgado, J., Royo, C., Baumann, T., Stankovic, T., Pinyol, M., Jares, P., Navarro, A., Martin-Garcia, D., Bea, S., et al. (2016). Clinical impact of clonal and subclonal TP53, SF3B1, BIRC3, NOTCH1, and ATM mutations in chronic lymphocytic leukemia. Blood 127, 2122–2130.