與含鉑化療相比，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在非小細胞肺癌（NSCLC）的治療中顯示更好的應答率和較少的不良反應。但是5%～10%的敏感EGFR突變患者對EGFR-TKI治療會產(chǎn)生原發(fā)性耐藥，目前耐藥機制尚不清楚。近日，一項來自中國臺灣的回顧性研究評估了對EGFR-TKI治療產(chǎn)生原發(fā)耐藥的EGFR突變肺腺癌患者的PD-L1表達水平，研究結果刊登在Lung Cancer雜志上。
研究背景
肺癌是全世界癌癥相關死亡的主要原因。根據(jù)分子生物學檢測結果和組織學類型，肺癌的治療越來越趨向個體化。EGFR突變是肺癌中最常見的驅動基因，在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，約10%的白種人和50%以上的亞洲人可以發(fā)現(xiàn)敏感EGFR突變。之前的臨床試驗顯示，與含鉑化療相比， EGFR-TKI顯示更好的應答率和較少的不良反應，中位無進展生存期（PFS）為9.2～13.1個月，目前的一項研究顯示，第三代EGFR-TKI相比于第一代EGFR-TKI的PFS更長（18.9個月 vs. 10.2個月，P<>
雖然大多數(shù)EGFR突變NSCLC患者對EGFR-TKI有陽性應答，但5%～10%的敏感EGFR突變患者使用EGFR-TKI沒有達到疾病控制，稱之為原發(fā)性耐藥，其耐藥機制尚不清楚。
目前的研究顯示，EGFR突變NSCLC患者對PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的應答較低，并且也不能改善患者的總生存期。而PD-L1表達水平是免疫檢查點抑制劑的預測性生物標志物之一。Soo等的匯總分析結果顯示，與EGFR野生型患者相比，EGFR突變NSCLC患者的PD-L1陽性率較低。
研究者為評估對EGFR-TKI原發(fā)耐藥的未經(jīng)治EGFR突變肺腺癌患者的PD-L1表達水平，比較了不應答患者和疾病控制患者的PD-L1表達水平和臨床特征的差異。
研究方法
這是一項來自中國臺灣臺中榮民總醫(yī)院（TCVGH）的回顧性、單中心觀察性研究。研究納入2012—2017年期間的肺癌患者。入組標準為：組織學和細胞學確診為肺腺癌；Ⅲb～Ⅳ期，依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第7版分期系統(tǒng)；EGFR敏感突變；未經(jīng)EGFR-TKI治療；有足夠的樣本量評估PD-L1表達水平。排除EGFR-T790M突變和外顯子20插入突變。
研究評估每例患者對EGFR-TKI的應答情況。原發(fā)性耐藥定義為，接受EGFR-TKI治療后疾病進展的患者（未達到杰克曼等建議的獲得性耐藥的定義）。對EGFR-TKI產(chǎn)生原發(fā)性耐藥的患者作為原發(fā)性耐藥組，對EGFR-TKI治療后疾病穩(wěn)定和部分緩解的患者作為對照組。收集人口統(tǒng)計學信息和臨床特征，包括年齡、性別、吸煙情況、基線EGFR突變情況、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）等。
研究結果
共有123例診斷為EGFR突變的晚期肺腺癌患者納入分析。原發(fā)性耐藥組66例，對照組57例。在對照組中，9例患者對EGFR-TKI治療產(chǎn)生疾病穩(wěn)定，48例患者對EGFR-TKI治療產(chǎn)生部分緩解。原發(fā)性耐藥組和對照組分別有34例（51.5%）和28例（49.1%）患者的年齡大于65歲。兩組分別有32例（48.5%）和26例（45.6%）患者為男性。兩組中分別有46例（69.7%）和35例（61.4%）為不吸煙者。
原發(fā)性耐藥組和對照組分別有23例（34.8%）和24例（42.1%）患者存在外顯子19缺失突變。原發(fā)性耐藥組和對照組分別有38例（57.6%）和27例（47.4%）患者存在21外顯子 EGFR L858R點突變，兩組中分別有32例（48.5%）和24例（42.1%）患者接受了吉非替尼治療，分別有29例（43.9%）和25例（43.9%）患者接受了厄洛替尼治療，分別有5例（7.6%）和8例（14.0%）患者接受了阿法替尼治療。
原發(fā)耐藥組和對照組分別有15例（22.7%）和1例（1.8%）患者的PD-L1腫瘤比例評分（TPS）≥50%，分別有20例（30.3%）和2例（3.5%）患者的PD-L1 TPS≥25%，分別有30例（45.5%）和7例（12.3%）患者的PD-L1 TPS≥1%（圖1）。
圖1.兩組患者的PD-L1表達分布圖
在單變量分析中，兩組在年齡、性別、吸煙狀態(tài)、基線EGFR突變或EGFR-TKI治療類型上沒有顯著差異。最重要的是，無論是臨界值1%（P<0.001）、25%（p><>
表1.患者特征和人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)
PD-L1表達和原發(fā)性耐藥頻率的相關性
與PD-L1＜1%的患者相比，PD-L1≥1%患者對EGFR-TKI治療產(chǎn)生原發(fā)性耐藥發(fā)生率更高（95% CI，2.35～15.05；P＜0.001）（表2）。PD-L1≥25%的患者對EGFR-TKI治療的原發(fā)性耐藥率高于PD-L1＜25%的患者（95%CI，2.65～53.87；P=0.001）。與PD-L1＜50%的患者相比，PD-L1≥50%的患者發(fā)生原發(fā)性耐藥的概率更大（95%CI，2.10～129.16；P=0.008）。多變量分析顯示，上述結果仍然具有顯著統(tǒng)計學差異。
表2.PD-L1表達水平和原發(fā)性耐藥的相關性
兩組患者PFS和OS
原發(fā)性耐藥組和對照組的中位PFS分別為1.9個月和16.7個月（圖2A）。兩組患者的中位OS分別為10.1個月和47個月（圖2B）。在單變量分析和多變量分析中，兩組患者PFS的危險比（HR）分別為51.27（95%CI，19.55～134.47；P<><>
圖2.兩組患者的PFS和OS分析圖
PD-L1表達和PFS、OS的相關性
在PD-L1＜1%和PD-L1≥1%的患者中，中位OS分別為38.2個月和11.2個月（P=0.002）。
在PD-L1＜25%和PD-L1≥25%的患者中，中位OS分別為38.2個月和10.1個月（P=0.003）。PD-L1＜50%和PD-L1≥50%的患者的中位OS分別為38.2個月和10.1個月（P=0.001）。
在PD-L1＜1%和PD-L1≥1%的患者中，中位PFS分別為7.3個月和2.1個月（P＜ 0.001）。在PD-L1＜25%和PD-L1≥25%的患者中，中位PFS分別為6.6個月和1.8個月（P＜0.001）。PD-L1＜50%和PD-L1≥50%的患者的中位PFS分別為4.9個月和1.6個月（P＜0.001）
圖3.PD-L1表達與PFS、OS的相關性分析
討論和結論
這是探討PD-L1表達水平和EGFR-TKI原發(fā)性耐藥相關性的首個研究，討論了PD-L1表達水平和EGFR-TKI原發(fā)性耐藥的相關性。研究顯示，與對照組相比，原發(fā)性耐藥組中敏感EGFR突變肺腺癌患者的PD-L1表達水平較高。在原發(fā)性耐藥組中，22.7%的患者表現(xiàn)出PD-L1高表達（TPS≥50%），而對照組中僅有1例患者。
該研究顯示，在未經(jīng)治的敏感EGFR突變肺腺癌患者中，較高水平的PD-L1表達與對EGFR-TKI治療的原發(fā)性耐藥率較高相關。本研究中，有16例患者PD-L1≥50%，其中15例患者對EGFR-TKI治療產(chǎn)生原發(fā)性耐藥，剩余1例患者對EGFR-TKI治療產(chǎn)生部分緩解，但PFS僅為4.4個月。臨床上，當需要治療EGFR突變、PD-L1陽性晚期肺腺癌患者時，應考慮除EGFR-TKI以外的其他治療方案。
HSU K H, HUANG Y H, TSENG J S， et al.High PD-L1 expression correlates with primary resistance to EGFR-TKIs intreatment na?ve advanced EGFR-mutant lung adenocarcinoma patients[J]. Lung Cancer，2019，127:37-43. doi:DOI 10.1016/j.lungcan.2018.
