抑郁癥是一種常見病，全球估計共有 3.5 億名患者。抑郁癥不同于通常的情緒波動和對日常生活中壓力產(chǎn)生的短暫情緒反應(yīng)。尤其是，長期的中度或重度抑郁癥可能成為一個嚴重的疾患。患者可能會受極大影響，在工作中以及在學(xué)校和家中表現(xiàn)不佳。最嚴重時，抑郁癥可引致自殺，每年自殺死亡人數(shù)估計高達 100 萬人。世衛(wèi)組織預(yù)計到 2020 年，抑郁癥將從社會第三大疾病負擔(dān)上升為第二位，僅次于冠心病。
圖|抑郁患者（圖源：pixabay）
抑郁的原因多種多樣，有些人靠酒精來抑制抑郁癥，甚至是毒品，英國散文家德·昆西就曾用鴉片麻痹抑郁的痛苦。一些用于治療抑郁癥的藥物也或多或少地存在著各種副作用，如今，由美國醫(yī)藥巨頭強生旗下楊森（Janssen）研發(fā)的一種新藥——Esketamine，有望通過 FDA 審批上市，成為幾十年來第一個真正意義上的新型抗抑郁藥物。
2 月 12 日，在馬里蘭州銀泉市舉行的美國食品和藥物管理局 (FDA) 會議上，咨詢委員會以 14 票贊成、2 票反對，1 票棄權(quán)的投票結(jié)果，推薦 Esketamine 的藥物用于治療抑郁癥。
FDA 預(yù)計在今年 3 月 4 日之前作出最終決定。這個消息對一些研究人員無疑是個好消息，來自紐約市 Mount Sinai 醫(yī)院的精神病學(xué)家 James Murrough 表示:“對此，我還是感到有點震驚。如果這成為現(xiàn)實，那我們正在完成一件自從抗抑郁藥物最初被發(fā)現(xiàn)以來我們從來都沒做過的事情?！?/p>
鏡像分子氯胺酮——天使？魔鬼？
目前，大部分抗抑郁藥以單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)作為作用靶點，藥物見效所需時間長達幾周。例如，5-羥色胺受體，也被稱為血清素受體或 5-HT 受體，是一種腦內(nèi)化學(xué)物質(zhì)，在情緒與行為調(diào)節(jié)中有關(guān)鍵作用。它們可以用來調(diào)節(jié)興奮性和抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的傳遞。5-羥色胺被儲存在神經(jīng)元突觸末梢被稱為囊泡的小囊內(nèi)，隨神經(jīng)元放電，5-羥色胺被釋放進突觸，與突觸后神經(jīng)元上受體結(jié)合。5-羥色胺被普遍認為是幸福和快樂感覺的貢獻者，當信號失衡時通常認為可導(dǎo)致抑郁。而一般抑郁藥見效慢有一種潛在的解釋：單純阻斷 5-HT 及 NE 再攝取只能發(fā)揮間接效應(yīng)，而重復(fù)給藥所帶來的神經(jīng)生物學(xué)適應(yīng)性變化則具有更為直接的抗抑郁價值，但目前尚無臨床數(shù)據(jù)可以證實。
圖|氯胺酮 (圖源：麻省理工科技評論)
氯胺酮是兩種互為鏡像的分子的混合物，按藥理學(xué)的分類，氯胺酮是一種分離性麻醉藥物。主要是通過靜脈或肌肉注射的方式，做為手術(shù)切除組織，斷骨復(fù)位固定手術(shù)，以及外科清創(chuàng)等工作的麻醉劑。它可以透過對大腦邊緣部的作用，從而影響大腦皮層的選擇作用。
盡管目前尚不清楚氯胺酮具體如何在大腦中工作，但研究人員早在 21 世紀初就發(fā)現(xiàn)了氯胺酮同時可以起到抗抑郁作用，相比于存在起效延遲的抗抑郁藥而言，單劑氯胺酮可在數(shù)小時內(nèi)迅速改善抑郁癥狀及自殺想法。
不過，氯胺酮究竟是天使還是魔鬼就在一念之間，氯胺酮濫用已有近 30 年的歷史。1971 年 Siegel 首先報告了美國舊金山和洛杉磯市的氯胺酮濫用病例；此后，粉劑、片劑氯胺酮陸續(xù)出現(xiàn)在街頭毒品黑市中。
高劑量的氯胺酮則可以劃分為是一種毒品，又名 K 粉，長期吸食氯胺酮會對腦部造成永久損害。其副作用主要有對藥物的依賴性；記憶力及智力衰退；說話含糊、口齒不清；情緒不穩(wěn)定、軀體行動機能受損；呼吸和心臟機能受損等；還可出現(xiàn)精神異常和情緒障礙，表現(xiàn)為形式思維障礙、語義性記憶損、傷和社交能力的降低等。
Esketamine
盡管氯胺酮已被批準用作麻醉劑，但并不能申請專利。因此，越來越多的公司更側(cè)重于研究一些可申請專利的化合物，試圖模仿氯胺酮的結(jié)構(gòu)來達到相同的治療效率。Esketamine 就是其中一種，它只含有一種構(gòu)成氯胺酮的分子。
圖|一種基于藥物氯胺酮治療抑郁癥的藥物（圖源：Credit: Kevin Link/SPL）
Esketamine 是一種 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的非競爭性拮抗劑，是一種見效迅速的抗抑郁藥，具有全新的藥物作用機理。它的作用方式與目前治療嚴重抑郁癥的藥物不同，通過調(diào)節(jié)谷氨酸受體活性，esketamine 能夠調(diào)節(jié)抵抗性抑郁癥患者大腦細胞之間的神經(jīng)突觸的可塑性，從而迅速并且持久地改善患者癥狀。而且 Esketamine 是鼻內(nèi)用藥，可以在專業(yè)醫(yī)護人員的監(jiān)督下，由患者自己使用。Esketamine 曾獲得美國 FDA 授予的兩項突破性療法認定，包括治療耐藥性抑郁癥（2013 年 11 月）和即將發(fā)生自殺風(fēng)險的重度抑郁癥（2016 年 8 月）。
在 FDA 咨詢委員會會議上，強生公司展示了五項 III 期臨床試驗和幾項小藥試驗的數(shù)據(jù)，這些試驗共包括 1700 多人。在五項 III 期試驗中，只有兩項顯示陽性結(jié)果，接受 Esketamine 治療的患者僅比服用安慰劑的患者略有改善。
但長期安全性表明，與短期 (4 周) 研究的數(shù)據(jù)相比，esketamine 總體上是可以耐受的，在給藥時間長達 52 周內(nèi)，并沒有出現(xiàn)新的安全信號。由 Esketamine 相關(guān)不良反應(yīng)引起的停藥率也很低，通常發(fā)生在最初幾周。大多數(shù)治療中出現(xiàn)的副作用，包括解離性癥狀、頭暈/眩暈、血壓升高和鎮(zhèn)靜，都是在給藥后不久發(fā)生的，患者可以在衛(wèi)生保健專業(yè)人員的監(jiān)督下，快速地在給藥當天內(nèi)解決。除了全面的臨床研究項目，強生公司還提出了一份很有說服力的風(fēng)險評估和緩解策略 (REMS)。
投票反對批準 Esketamine 的兩名 FDA 小組成員提到了對藥物的種種擔(dān)憂：如 Esketamine 只能起到輕微的改善作用、Esketamine 的副作用 (包括類似于氯胺酮的致幻效應(yīng))，以及藥物可能被濫用的可能性。
但大多數(shù)小組成員還是對 Esketamine 投了贊成票，這些小組成員也指出了他們的觀點，他們表示至少有一些人可能會從 Esketamine 中受益。
圖|強生公司（圖源：路透社）
強生公司對其受試者進行的一項調(diào)查顯示，受試者愿意冒著致幻效應(yīng)和其他副作用的風(fēng)險去嘗試新藥，因為抑郁癥讓人難以忍受。咨詢委員會成員 Steven Meisel 是明尼蘇達州伍德伯里 Fairview 衛(wèi)生服務(wù)公司藥物安全系統(tǒng)主任。他表示他被這項調(diào)查報告的結(jié)果說服了，“盡管氯胺酮是一種令人十分討厭的藥物，但事實上，我們并沒有盡可能多地考慮病人的聲音。”
謹慎前行
一些官員也提出了他們的建議，表示如果 FDA 批準了 Esketamine，他們有可能會提出患者需要在指定的治療場所接受藥物治療的需求，在這些治療場所里，患者將接受大約兩個小時的監(jiān)控。同時，他們可能還會要求強生公司對使用藥物的患者進行登記存檔，并跟蹤他們多年，用來長期追蹤這些患者的健康狀況，并確保沒有人非法轉(zhuǎn)售這種藥物。
（圖源：pixabay）
由于人們對氯胺酮抗抑郁癥的機制及其會產(chǎn)生的長期影響還知之甚少，因此要將其作為首選治療藥物可能還需要一段時間。耶魯大學(xué)紐的精神病學(xué)家 Gerard Sanacora 表示，“這不是下一個百憂解”。但他也認為對于一些重度抑郁癥患者來說，這可能是一種有效的治療方法。
如果 Esketamine 可以成功過審，對于全球的抑郁癥患者，特別的重度抑郁癥患者來說，或許可以為他們暗無天日的生活打開一扇窗戶。而至于藥物濫用問題，我們不能因為獅子會吃人就不讓它存在，我們不能因為鋒利的刀會劃傷人就放棄利用，正確認識，謹慎使用，明確規(guī)范才是我們更應(yīng)該考慮的事情。
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責(zé)編：王新凱
參考：https://www.nature.com/articles/d41586-019-00559-2
