2019年2月14日—16日，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會(huì)（ASCO-GU）在美國(guó)舊金山隆重召開。本次會(huì)議的主題是“將科學(xué)證據(jù)轉(zhuǎn)化為多學(xué)科診療（Translating Evidence to Multidisciplinary Care）”。作為泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域的頂級(jí)學(xué)術(shù)盛典，本次大會(huì)匯聚了世界各地的知名專家，分享最前沿的研究進(jìn)展，探討最新的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。2月14日前列腺癌專場(chǎng)會(huì)議上，探索轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌不良預(yù)后和恩雜魯胺耐藥的基因驅(qū)動(dòng)因子的研究結(jié)果公布，引起與會(huì)專家重點(diǎn)關(guān)注，【腫瘤資訊】與您一覽主要研究結(jié)果！
轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌不良預(yù)后和恩雜魯胺耐藥的基因驅(qū)動(dòng)因子
背景
轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）是前列腺癌的致死形式。最近的幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的基因組改變，但這些改變的臨床意義尚未完全闡明。研究者使用全基因組測(cè)序（whole genome sequencing，WGS）進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究（n=101），分析關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因的改變與總生存之間的關(guān)聯(lián)。同時(shí)還進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組RNA測(cè)序（whole-transcriptome RNA sequencing，RNA-seq）分析，以確定轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌中恩雜魯胺耐藥的潛在機(jī)制。
方法
作為多機(jī)構(gòu)西海岸前列腺癌夢(mèng)想團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（West Coast Prostate Cancer Dream Team project）的一部分，在101名轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中獲得轉(zhuǎn)移組織活檢。對(duì)樣本進(jìn)行全基因組測(cè)序和全轉(zhuǎn)錄組RNA測(cè)序，將得到的突變、拷貝數(shù)變異和結(jié)構(gòu)變體信息進(jìn)行整理，確定候選基因的功能性拷貝數(shù)狀態(tài)，用于下游臨床分析的。進(jìn)行單變量和多變量分析，以評(píng)估候選基因組事件對(duì)總生存的預(yù)后意義。為了確定和研究與恩扎魯胺耐藥相關(guān)的基因組通路，進(jìn)行基于表達(dá)的基因集富集分析，然后進(jìn)行與上述指定通路相關(guān)的橫斷面富集和生存分析。
結(jié)果
RB1基因缺失與較差的總生存相關(guān)（中位總生存14.1個(gè)月vs 42.0個(gè)月，P＜0.001）。當(dāng)我們使用基因集富集分析對(duì)恩雜魯胺耐藥樣本和單純樣本進(jìn)行比較時(shí)，我們確定Wnt/β-catenin信號(hào)通路是恩雜魯胺耐藥患者最重要的差異表達(dá)通路。此外，CTNNB1（β-連環(huán)蛋白，β-catenin）激活突變是恩雜魯胺耐藥的患者的獨(dú)有特征（P=0.013），并預(yù)測(cè)為較差的總生存（中位總生存13.6個(gè)月vs 41.7個(gè)月，P＜0.001）。
結(jié)論
通過對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者轉(zhuǎn)移活檢組織進(jìn)行基因組分析，確定RB1基因的缺失與患者存活時(shí)間減少與相關(guān)。在恩雜魯胺耐藥的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中，Wnt/β-catenin信號(hào)通路被認(rèn)為是一條重要的預(yù)測(cè)療效(和潛在的治療)通路。
RB1基因是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，其編碼的蛋白質(zhì)是細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控因子，因?yàn)樵摶蚺c視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生相關(guān)，因此被命名為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（retinoblastoma 1,RB1）。RB1具有維持染色質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的作用，處于去磷酸化形式的RB1可以與轉(zhuǎn)錄因子E2F1結(jié)合，作為細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控因子，阻止細(xì)胞通過G1-S檢查點(diǎn)，使細(xì)胞周期停滯。同時(shí)有研究顯示，在前列腺癌CDK通路中，RB1缺失突變?cè)?1%的患者中檢測(cè)到。
Wnt/β-catenin信號(hào)通路（圖1）在癌癥起始和進(jìn)展中發(fā)揮的作用。在WNT/β-catenin途徑中,WNT配體可以結(jié)合卷曲蛋白(frizzled,Frz)受體激活蓬亂蛋白(DSH),β-catenin磷酸化被抑制,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)β-catenin積累和核易位,隨后β-catenin作為轉(zhuǎn)錄共激活因子與T細(xì)胞因子(TCF)/淋巴增強(qiáng)因子(LEF1)轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合,并激活下游靶基因使之過表達(dá),如CyclinD1、c-MYC、PLA2G2A等。TCF/LEF家族是一組通過高遷移率基團(tuán)結(jié)合DNA的轉(zhuǎn)錄因子。WNT/β-catenin信號(hào)通路激活后,其核心參與者β-catenin從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,并結(jié)合到TCF/LEF家族的成員,可以將共激活因子β-catenin募集到它們所靶向基因的增強(qiáng)子元件中,LEF1和TCF是WNT/β-catenin信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄中樞調(diào)節(jié)劑。到目前為止,接近50%的人類已知腫瘤顯示都與WNT/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)異常有關(guān)。
CTNNB1基因編碼的蛋白β-catenin是一種黏著連接蛋白，與鈣黏蛋白、α-catenin共同組成黏附連接(adherens junctions,AJs)復(fù)合體的，通過調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)以及細(xì)胞間的黏附，對(duì)上皮細(xì)胞層的構(gòu)建與維持起著重要作用。β-catenin可與APC蛋白結(jié)合，發(fā)生突變后可導(dǎo)致結(jié)直腸癌、毛母質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤與卵巢癌。
圖1. Wnt/β-catenin信號(hào)通路
附：前列腺癌重要信號(hào)通路及相應(yīng)用藥提示信息
表1.前列腺癌重要信號(hào)通路及相應(yīng)用藥提示信息
1.CHEN W S,AGGARWAL R R,ZHANG Li,et al.Genomic drivers of poor prognosis and enzalutamide resistance in metastatic castration-resistant prostate cancer[R/OL].ASCO-GU 2019，Abstract 146. https://meetinglibrary.asco.org/record/169427/abstract.
2.SPRATT D E,ZUMSTEG Z S,FENG F Y,et，al.Translational and clinical implications of the genetic landscapeof prostate cancer[J].Nat Rev Clin Oncol,2016,13(10):597-610.
3. 董天一.WNT/β-catenin信號(hào)通路在不同癌癥發(fā)生中的作用研究[D/OL].濟(jì)南：山東大學(xué)，2017[2019-02-15]. http://cdmd.cnki.com.cn/Article/CDMD-10422-1017070151.htm.
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