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胃癌（GC）在全球腫瘤死亡原因中排名第三，我國是胃癌發(fā)病和死亡的重災(zāi)區(qū)。Lauren分型從形態(tài)學(xué)上將GC分為三種類型：彌散型，腸型和混合型，彌漫型胃癌（DGC）占GC的約30％，預(yù)后最差，且缺少有效的靶向治療手段。盡管國際上發(fā)表過基于基因組和轉(zhuǎn)錄組的胃癌分子分型，但均沒有與臨床預(yù)后實(shí)現(xiàn)有效的關(guān)聯(lián)性。本文對(duì)胃癌組織及其附近組織進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)研究，是DGC的第一個(gè)蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究成果發(fā)表在Nature Communications雜志上。

材料：從2451名接受全胃切除術(shù)或胃大部切除術(shù)的胃癌患者，并選擇了146例DGC患者，經(jīng)嚴(yán)格篩選后將84組樣本用于蛋白質(zhì)組學(xué)處理。

質(zhì)譜儀：Orbitrap Fusion Lumos和Q Exactive 平臺(tái)（Thermo Fisher）

檢測(cè)技術(shù)：label-free

該研究共鑒定到11340個(gè)不同的基因產(chǎn)物，覆蓋了腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境所有可能表達(dá)的蛋白。研究人員對(duì)胃癌與癌旁組織全蛋白表達(dá)譜進(jìn)行聚類分析，將彌漫型胃癌分為三個(gè)分子亞型（PX1~3），且這三個(gè)亞型與生存預(yù)后和化療敏感性密切相關(guān)。這是世界上第一次實(shí)現(xiàn)在蛋白層面上對(duì)腫瘤進(jìn)行分子分型，且分的的亞型與預(yù)后和化療有顯著性關(guān)聯(lián)。其中PX1型（細(xì)胞周期型），總生存時(shí)間最長；PX2型 (上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化型)，生存預(yù)后介于PX1和PX3之間；PX3 （免疫通路富集型）患者腫瘤組織高表達(dá)蛋白富集在免疫響應(yīng)相關(guān)通路和EMT相關(guān)蛋白上，總生存時(shí)間最短，并且該組患者對(duì)化療不敏感。

圖1. PX1-3中84名患者主要改變信號(hào)通路熱圖

該研究篩選出23個(gè)與預(yù)后相關(guān)的胃癌候選蛋白藥物靶標(biāo)，并提示彌漫型胃癌在以下四個(gè)通路最有可能找到治療靶標(biāo)：經(jīng)典的腫瘤生長通路、代謝和氧化應(yīng)激過程、細(xì)胞黏附和侵襲過程以及腫瘤和腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)控。此外，該研究團(tuán)隊(duì)還針對(duì)目前熱度較高的腫瘤免疫治療的“地形圖”進(jìn)行了詳盡的分析。發(fā)現(xiàn)最近研究火熱的PD-L1/PD1在彌漫性胃癌中鮮有表達(dá)，不太可能適合用作彌漫型胃癌的治療靶標(biāo)，而包括IDO1、ARG1和CD47/SIRPA等在內(nèi)的多種免疫相關(guān)蛋白在彌漫型胃癌中表達(dá)較高，尤其在PX3腫瘤組織中顯著高表達(dá)，且表達(dá)量與生存時(shí)間顯著負(fù)相關(guān)，有可能作為免疫治療的候選靶標(biāo)。

圖2. 候選靶向藥物的細(xì)胞定位和信號(hào)傳導(dǎo)途徑

蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)、有機(jī)大分子、構(gòu)成細(xì)胞的基本有機(jī)物和生命活動(dòng)的主要承擔(dān)者。近年來，利用質(zhì)譜技術(shù)平臺(tái)，蛋白質(zhì)組學(xué)研究技術(shù)不斷發(fā)展創(chuàng)新，根據(jù)研究方法主要分為定性蛋白質(zhì)組學(xué)、定量蛋白質(zhì)組學(xué)和修飾蛋白質(zhì)組學(xué)，助力科學(xué)工作者在大規(guī)模水平上研究蛋白質(zhì)的特征。