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腸道微生物群將含有三甲胺基團(tuán)的復(fù)合物代謝生成三甲胺(TMA)，并通過肝臟FMOs進(jìn)一步氧化為TMAO。膳食-腸道微生物-肝臟共同組成了TMAO的生物合成途徑。產(chǎn)生TMA的前體包括TMAO、膽堿、磷脂酰膽堿、肉堿、γ-丁基甜菜堿、甜菜堿、巴豆甜菜堿和甘油磷酰膽堿，這些在魚、牛肉和雞蛋中含量非常豐富。參與生成TMA的酶主要有四種：膽堿-TMA裂解酶(cutC/D)、肉堿單氧合酶(cntA/B)、甜菜堿還原酶和TMAO還原酶。此外cntA/B同源酶yeaW/X也可以利用肉堿、膽堿、γ-丁基甜菜堿和甜菜堿生成TMA。

cutD是一種s-腺苷-甲硫氨酸激活酶，可激活cutC形一個(gè)甘氨?；杂苫?。在cutC中，甘氨酰基從半胱氨酸中獲取氫生成巰基自由基，并進(jìn)一步從膽堿C1位捕獲氫原子，導(dǎo)致分子重排產(chǎn)生TMA。CntA/B是一種雙組分Rieske型加氧酶/還原酶，cntA/B將肉堿進(jìn)行氧化，C-N鍵處被cntA/B裂解生成TMA和蘋果酸半醛。人體腸道中預(yù)計(jì)有數(shù)百種菌株可表達(dá)cutC/D或cntA/B-yeaW/X。奇異變形桿菌是其中一種表達(dá)cutC/D的細(xì)菌，由于它可以在有氧和厭氧條件下生長(zhǎng)，因此被用作篩選膽堿三甲胺裂解酶抑制劑的模型。cutC基因樹與菌群物種樹有很大的不同，例如，同一屬的克雷伯氏菌的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)不盡相同（Figure 3D）。TMA經(jīng)門脈循環(huán)進(jìn)入肝臟并被黃素單氧化酶（FMOs）氧化生成TMAO。FMO3是肝臟中最豐富的酶，而FMO1和FMO2也可以催化TMA的氧化。部分FMO3基因功能缺失突變的患者體內(nèi)累積的TMA會(huì)擴(kuò)散全身，并通過汗液和呼吸釋放，此遺傳病稱為魚腥味綜合癥。此外，研究發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)FMO3表達(dá)可受雄激素的抑制和雌激素的刺激。

TMA-TMAO通路是飲食、腸道微生物群、動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)之間的一種新的交叉。TMAO循環(huán)水平升高被證明可獨(dú)立預(yù)測(cè)重大心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，包括心肌梗死、中風(fēng)或經(jīng)常規(guī)心臟危險(xiǎn)因素干預(yù)后和腎功能衰竭引起的死亡。膽堿、甜菜堿和肉堿循環(huán)水平也被證明與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)，并可預(yù)測(cè)重大不良心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)，但它們對(duì)疾病的預(yù)后評(píng)估依賴于血清TMAO水平。TMAO如何促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成的機(jī)制已經(jīng)在分子水平上進(jìn)行了研究。TMAO激活血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞MAPK、NF-κB信號(hào)，導(dǎo)致炎癥基因表達(dá)和內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞的粘附。同時(shí)，TMAO還能激活NLRP3炎性小體。TMAO在體內(nèi)可增加清道夫受體、CD36和SR-A1的表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞攝取更多修飾的LDL形成泡沫細(xì)胞。另外，TMAO降低膽汁酸合成所必需的兩種關(guān)鍵酶CYP7A1和CYP27A1以及肝臟中多種膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OATP1、OATP4、MRP2和NTCP)的表達(dá)，降低膽汁酸量，導(dǎo)致逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)減少。此外， TMAO增加血小板細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣的釋放，從而導(dǎo)致血小板聚集和血栓形成。多種激動(dòng)劑的刺激可導(dǎo)致血小板鈣釋放增加及活性增強(qiáng)，如ADP、凝血酶和膠原蛋白。

臨床觀察研究表明TMAO循環(huán)水平與血栓風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。補(bǔ)充膽堿會(huì)導(dǎo)致血漿TMAO水平升高和ADP依賴性血小板聚集反應(yīng)增加。此外，血漿TMAO水平與血小板反應(yīng)性增加之間存在劑量依賴關(guān)系。然而TMAO依賴的血小板反應(yīng)性增加能夠減弱低劑量阿司匹林誘導(dǎo)的血小板聚集減少，這表明所謂的阿司匹林耐藥性可能部分歸因于腸道菌群促進(jìn)血栓前因子的生成。血漿TMAO水平升高也有助于解釋使用傳統(tǒng)預(yù)防心血管疾病藥物（包括抗血小板藥物）的個(gè)體心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高的現(xiàn)象。盡管大量數(shù)據(jù)證明TMAO與心血管疾病之間的聯(lián)系，但仍然存在許多亟待解決的問題。更重要的是，是否存在TMAO受體？如果確實(shí)存在其性質(zhì)又是如何？這都需要進(jìn)一步確定。TMAO的功能是作為改變蛋白構(gòu)象的小分子（蛋白伴侶模擬物），可能不僅通過經(jīng)典的受體-配體相互作用影響信號(hào)通路，也可能作為變構(gòu)修飾物。此外，TMAO促炎及對(duì)血栓形成作用的確切機(jī)制還需詳細(xì)的分子解釋。TMAO前體TMA是通過GPCR微量胺相關(guān)受體5(TAAR5)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，盡管TAAR5不識(shí)別TMAO，但 TMA與TAAR5具有高親和力。另外，TMAO還可增強(qiáng)其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，血小板反應(yīng)性以及血管緊張素分泌后血壓的持續(xù)升高等）。

多項(xiàng)臨床研究表明，慢性心衰（HF）中TMAO可能通過部分增加心肌纖維化和伴隨心肌舒張功能障礙影響HF易感性和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但問題是，在急性失代償性HF中，TMAO與不良結(jié)局是否存在類似的關(guān)系。臨床數(shù)據(jù)表明，將TMAO納入風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)合臨床評(píng)分可改善院內(nèi)死亡率的風(fēng)險(xiǎn)分層。此外，血漿TMAO水平與N-末端proBNP水平同時(shí)使用可改善預(yù)后預(yù)測(cè)。

膽堿被認(rèn)為是一種必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，它可以影響肝臟脂質(zhì)和膽固醇代謝等多個(gè)體內(nèi)代謝過程，以及通過脂質(zhì)第二信使和膽汁酸的腸肝循環(huán)參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。TMAO可通過不同的機(jī)制促進(jìn)NAFLD的發(fā)展，比如TMAO在HFD小鼠中上調(diào)葡萄糖代謝并增加胰島素抵抗，TMAO也可以通過增加血清炎性細(xì)胞因子CCL2的水平來促進(jìn)胰島素抵抗。TMAO還可通過減少膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸來影響脂質(zhì)代謝和膽固醇穩(wěn)態(tài)。臨床前及臨床證據(jù)表明，腸道膽堿代謝生成的TMA和TMAO可導(dǎo)致脂肪肝疾病的發(fā)展。采用減少TMA和/或TMAO的策略可用于治療或預(yù)防NAFLD。例如，膽堿的結(jié)構(gòu)類似物3,3-二甲基-1-丁醇，通過抑制微生物TMA裂解酶從而抑制TMA產(chǎn)生，降低TMAO水平，降低高膽堿或左旋肉堿飲食小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)?；趥€(gè)體不同的微生物特征，3,3-二甲基-1-丁醇可能僅對(duì)一部分脂肪肝患者有效。因此，需要對(duì)NAFLD患者隊(duì)列進(jìn)行額外的分型，以確定全部還是部分NAFLD患者具有系統(tǒng)性TMAO升高的表型。

大鼠模型研究表明腎功能與TMAO水平之間存在密切聯(lián)系。在慢性腎?。–KD）相關(guān)代謝物研究中，TMAO首次見于透析、移植或晚期CKD的小隊(duì)列研究中，但沒有進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。另一項(xiàng)臨床研究中觀察到TMAO高水平的CKD患者（定義為估計(jì)腎小球?yàn)V過率<60ml/min/1.73m²）與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR 1.93，95%CI 1.13-3.29）相關(guān)。小鼠模型中，長(zhǎng)期喂養(yǎng)TMAO或膽堿可導(dǎo)致腎纖維化，同時(shí)腎小管損傷標(biāo)志物如胱抑素C、磷酸化SMAD3和腎損傷分子1/微管蛋白比值增加。這些觀察結(jié)果在多個(gè)CKD患者獨(dú)立觀察隊(duì)列中得到了驗(yàn)證。

TMAO也和二型糖尿病相關(guān)（T2DM）。T2DM小鼠（db/db）的循環(huán)TMAO水平比正常小鼠中高10倍。在人類T2DM患者中亦發(fā)現(xiàn)循環(huán)TMAO水平升高。T2DM還可增強(qiáng)TMAO和不良心血管事件的關(guān)聯(lián)，包括死亡、心肌梗塞、心衰和不穩(wěn)定型心絞痛。在T2DM、糖耐量受損、妊娠糖尿病或體重指數(shù)(BMI)>27的受試者中，可以觀察到隨著血清TMAO濃度升高，頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度增加，且獨(dú)立于年齡、性別和內(nèi)臟脂肪重量。目前TMAO影響T2D發(fā)病機(jī)制的機(jī)理并不明確。小鼠補(bǔ)充TMAO后，可觀察到肝胰島素信號(hào)通路的紊亂和脂肪組織免疫反應(yīng)的增加。但是在T2DM患者中，更高的心血管風(fēng)險(xiǎn)也可能來自與TMAO代謝相關(guān)通路的改變。

循環(huán)TMAO的升高與某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。一項(xiàng)婦女健康倡議觀察研究表明，在絕經(jīng)后維生素B12水平較低的婦女中，TMAO濃度越高，患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)越大。在全基因組系統(tǒng)分析中發(fā)現(xiàn)了TMAO和結(jié)腸直腸癌之間的緊密聯(lián)系。另外，在代謝組學(xué)研究中觀察到TMAO與侵襲性前列腺癌之間存在正相關(guān)?？梢?，TMAO與多種癌癥關(guān)聯(lián)的機(jī)制值得深入探討。

降低循環(huán)TMAO水平已引起人們的廣泛關(guān)注，微生物和宿主肝酶都是減少TMAO產(chǎn)生的潛在靶標(biāo)。在攝取含TMA的營(yíng)養(yǎng)物后，不同的微生物酶系統(tǒng)參與TMA的生成。膽堿利用基因簇編碼催化和調(diào)節(jié)多肽、膽堿TMA-裂解酶(CutC)和膽堿TMA-裂解酶激活酶(CutD)，現(xiàn)在已知的其他微生物酶系統(tǒng)包括肉堿單加氧酶(CntA/CntB和YeaW/YeaX)。膽堿類似物3,3-二甲基丁醇(DMB)已被發(fā)現(xiàn)對(duì)膽堿TMA裂解酶活性有抑制作用，DMB被開發(fā)為CutC的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，以減少TMAO的產(chǎn)生，從而減弱膽堿在動(dòng)脈粥樣硬化中的促進(jìn)作用。該抑制劑對(duì)含有CutC的人腸道共生菌具有非致死性影響，能抑制培養(yǎng)的共生菌中TMA的產(chǎn)生，并能降低膽堿補(bǔ)充飲食的小鼠血漿TMAO水平。最重要的是，暴露于DMB也能減緩AopE-/-小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。DMB是一種天然產(chǎn)物，主要分布在某些香醋、紅酒、冷榨特級(jí)初榨橄欖油和葡萄籽油中。目前沒有發(fā)現(xiàn)DMB對(duì)肝臟或腎功能有任何不良影響，甚至在小鼠飲水高達(dá)1%的情況下也沒有發(fā)現(xiàn)。其他未被證實(shí)的潛在TMA抑制劑包括米曲肼（肉堿類似物，降低肉堿到TMA的轉(zhuǎn)化）和白藜蘆醇(不是抑制劑，但可改變腸道菌群組成降低TMAO)。

TMAO和心血管疾病之間的聯(lián)系已經(jīng)在不同隊(duì)列中進(jìn)行了研究，除此之外，TMAO還會(huì)對(duì)慢性腎病腎功能不全和死亡風(fēng)險(xiǎn)、II型糖尿病、胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝和某些癌癥的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。這些研究表明，TMAO循環(huán)水平有可能為TMAO相關(guān)疾病的干預(yù)提供一定的依據(jù)。針對(duì)TMAO生物合成途徑，可以通過幾個(gè)關(guān)鍵步驟來實(shí)現(xiàn)，包括通過攝入具有微生物酶抑制作用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)抑制腸道TMA的代謝，控制攝入富含TMA前體的飲食，抑制肝臟中TMA向TMAO的轉(zhuǎn)化。盡管許多研究指出血漿膽堿、氧化三甲胺和疾病之間存在聯(lián)系，但現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)仍不夠充分，還需要進(jìn)一步對(duì)TMAO展開系統(tǒng)的臨床研究。