免费视频淫片aa毛片_日韩高清在线亚洲专区vr_日韩大片免费观看视频播放_亚洲欧美国产精品完整版

打開APP
userphoto
未登錄

開通VIP,暢享免費(fèi)電子書等14項(xiàng)超值服

開通VIP
腸道菌群相關(guān)代謝物--氧化三甲胺TMAO生物學(xué)功能

氧化三甲胺(Trimethylamine N-oxide,TMAO)是一種腸源性的菌群相關(guān)代謝產(chǎn)物,其在宿主肝臟中合成,前體三甲胺(TMA)的生成離不開腸道菌群的參與。腸道中的部分菌群可產(chǎn)生三甲胺裂解酶,將直接飲食攝入或間接生成的膽堿、甜菜堿、肉堿類和TMAO轉(zhuǎn)化為TMA,后者經(jīng)門脈循環(huán)進(jìn)入肝臟并被黃素單加氧酶(FMOs)氧化生成TMAO。TMAO具有疏水和親水雙重基團(tuán),可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性和穩(wěn)定性,增加泡沫細(xì)胞生成和抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。最近的研究顯示TMAO是包括心血管疾病在內(nèi)的許多慢性疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)因子。本文將介紹TMAO代謝和功能以及和諸多疾病間的關(guān)聯(lián)。

氧化三甲胺代謝

腸道微生物群將含有三甲胺基團(tuán)的復(fù)合物代謝生成三甲胺(TMA),并通過肝臟FMOs進(jìn)一步氧化為TMAO。膳食-腸道微生物-肝臟共同組成了TMAO的生物合成途徑。產(chǎn)生TMA的前體包括TMAO、膽堿、磷脂酰膽堿、肉堿、γ-丁基甜菜堿、甜菜堿、巴豆甜菜堿和甘油磷酰膽堿,這些在魚、牛肉和雞蛋中含量非常豐富。參與生成TMA的酶主要有四種:膽堿-TMA裂解酶(cutC/D)、肉堿單氧合酶(cntA/B)、甜菜堿還原酶和TMAO還原酶。此外cntA/B同源酶yeaW/X也可以利用肉堿、膽堿、γ-丁基甜菜堿和甜菜堿生成TMA。

cutD是一種s-腺苷-甲硫氨酸激活酶,可激活cutC形一個(gè)甘氨?;杂苫?。在cutC中,甘氨酰基從半胱氨酸中獲取氫生成巰基自由基,并進(jìn)一步從膽堿C1位捕獲氫原子,導(dǎo)致分子重排產(chǎn)生TMA。CntA/B是一種雙組分Rieske型加氧酶/還原酶,cntA/B將肉堿進(jìn)行氧化,C-N鍵處被cntA/B裂解生成TMA和蘋果酸半醛。人體腸道中預(yù)計(jì)有數(shù)百種菌株可表達(dá)cutC/D或cntA/B-yeaW/X。奇異變形桿菌是其中一種表達(dá)cutC/D的細(xì)菌,由于它可以在有氧和厭氧條件下生長(zhǎng),因此被用作篩選膽堿三甲胺裂解酶抑制劑的模型。cutC基因樹與菌群物種樹有很大的不同,例如,同一屬的克雷伯氏菌的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)不盡相同(Figure 3D)。TMA經(jīng)門脈循環(huán)進(jìn)入肝臟并被黃素單氧化酶(FMOs)氧化生成TMAO。FMO3是肝臟中最豐富的酶,而FMO1和FMO2也可以催化TMA的氧化。部分FMO3基因功能缺失突變的患者體內(nèi)累積的TMA會(huì)擴(kuò)散全身,并通過汗液和呼吸釋放,此遺傳病稱為魚腥味綜合癥。此外,研究發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)FMO3表達(dá)可受雄激素的抑制和雌激素的刺激。

TMAO與心血管疾病

TMA-TMAO通路是飲食、腸道微生物群、動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)之間的一種新的交叉。TMAO循環(huán)水平升高被證明可獨(dú)立預(yù)測(cè)重大心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn),包括心肌梗死、中風(fēng)或經(jīng)常規(guī)心臟危險(xiǎn)因素干預(yù)后和腎功能衰竭引起的死亡。膽堿、甜菜堿和肉堿循環(huán)水平也被證明與心血管疾病的發(fā)生有關(guān),并可預(yù)測(cè)重大不良心臟事件的風(fēng)險(xiǎn),但它們對(duì)疾病的預(yù)后評(píng)估依賴于血清TMAO水平。TMAO如何促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成的機(jī)制已經(jīng)在分子水平上進(jìn)行了研究。TMAO激活血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞MAPK、NF-κB信號(hào),導(dǎo)致炎癥基因表達(dá)和內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞的粘附。同時(shí),TMAO還能激活NLRP3炎性小體。TMAO在體內(nèi)可增加清道夫受體、CD36和SR-A1的表達(dá),誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞攝取更多修飾的LDL形成泡沫細(xì)胞。另外,TMAO降低膽汁酸合成所必需的兩種關(guān)鍵酶CYP7A1和CYP27A1以及肝臟中多種膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OATP1、OATP4、MRP2和NTCP)的表達(dá),降低膽汁酸量,導(dǎo)致逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)減少。此外, TMAO增加血小板細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣的釋放,從而導(dǎo)致血小板聚集和血栓形成。多種激動(dòng)劑的刺激可導(dǎo)致血小板鈣釋放增加及活性增強(qiáng),如ADP、凝血酶和膠原蛋白。

臨床觀察研究表明TMAO循環(huán)水平與血栓風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。補(bǔ)充膽堿會(huì)導(dǎo)致血漿TMAO水平升高和ADP依賴性血小板聚集反應(yīng)增加。此外,血漿TMAO水平與血小板反應(yīng)性增加之間存在劑量依賴關(guān)系。然而TMAO依賴的血小板反應(yīng)性增加能夠減弱低劑量阿司匹林誘導(dǎo)的血小板聚集減少,這表明所謂的阿司匹林耐藥性可能部分歸因于腸道菌群促進(jìn)血栓前因子的生成。血漿TMAO水平升高也有助于解釋使用傳統(tǒng)預(yù)防心血管疾病藥物(包括抗血小板藥物)的個(gè)體心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高的現(xiàn)象。盡管大量數(shù)據(jù)證明TMAO與心血管疾病之間的聯(lián)系,但仍然存在許多亟待解決的問題。更重要的是,是否存在TMAO受體?如果確實(shí)存在其性質(zhì)又是如何?這都需要進(jìn)一步確定。TMAO的功能是作為改變蛋白構(gòu)象的小分子(蛋白伴侶模擬物),可能不僅通過經(jīng)典的受體-配體相互作用影響信號(hào)通路,也可能作為變構(gòu)修飾物。此外,TMAO促炎及對(duì)血栓形成作用的確切機(jī)制還需詳細(xì)的分子解釋。TMAO前體TMA是通過GPCR微量胺相關(guān)受體5(TAAR5)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),盡管TAAR5不識(shí)別TMAO,但 TMA與TAAR5具有高親和力。另外,TMAO還可增強(qiáng)其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),血小板反應(yīng)性以及血管緊張素分泌后血壓的持續(xù)升高等)。

多項(xiàng)臨床研究表明,慢性心衰(HF)中TMAO可能通過部分增加心肌纖維化和伴隨心肌舒張功能障礙影響HF易感性和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但問題是,在急性失代償性HF中,TMAO與不良結(jié)局是否存在類似的關(guān)系。臨床數(shù)據(jù)表明,將TMAO納入風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)合臨床評(píng)分可改善院內(nèi)死亡率的風(fēng)險(xiǎn)分層。此外,血漿TMAO水平與N-末端proBNP水平同時(shí)使用可改善預(yù)后預(yù)測(cè)。

TMAO與肝病

膽堿被認(rèn)為是一種必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),它可以影響肝臟脂質(zhì)和膽固醇代謝等多個(gè)體內(nèi)代謝過程,以及通過脂質(zhì)第二信使和膽汁酸的腸肝循環(huán)參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。TMAO可通過不同的機(jī)制促進(jìn)NAFLD的發(fā)展,比如TMAO在HFD小鼠中上調(diào)葡萄糖代謝并增加胰島素抵抗,TMAO也可以通過增加血清炎性細(xì)胞因子CCL2的水平來促進(jìn)胰島素抵抗。TMAO還可通過減少膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸來影響脂質(zhì)代謝和膽固醇穩(wěn)態(tài)。臨床前及臨床證據(jù)表明,腸道膽堿代謝生成的TMA和TMAO可導(dǎo)致脂肪肝疾病的發(fā)展。采用減少TMA和/或TMAO的策略可用于治療或預(yù)防NAFLD。例如,膽堿的結(jié)構(gòu)類似物3,3-二甲基-1-丁醇,通過抑制微生物TMA裂解酶從而抑制TMA產(chǎn)生,降低TMAO水平,降低高膽堿或左旋肉堿飲食小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)?;趥€(gè)體不同的微生物特征,3,3-二甲基-1-丁醇可能僅對(duì)一部分脂肪肝患者有效。因此,需要對(duì)NAFLD患者隊(duì)列進(jìn)行額外的分型,以確定全部還是部分NAFLD患者具有系統(tǒng)性TMAO升高的表型。

TMAO與腎臟疾病

大鼠模型研究表明腎功能與TMAO水平之間存在密切聯(lián)系。在慢性腎?。–KD)相關(guān)代謝物研究中,TMAO首次見于透析、移植或晚期CKD的小隊(duì)列研究中,但沒有進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。另一項(xiàng)臨床研究中觀察到TMAO高水平的CKD患者(定義為估計(jì)腎小球?yàn)V過率<60ml/min/1.73m2)與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR 1.93,95%CI 1.13-3.29)相關(guān)。小鼠模型中,長(zhǎng)期喂養(yǎng)TMAO或膽堿可導(dǎo)致腎纖維化,同時(shí)腎小管損傷標(biāo)志物如胱抑素C、磷酸化SMAD3和腎損傷分子1/微管蛋白比值增加。這些觀察結(jié)果在多個(gè)CKD患者獨(dú)立觀察隊(duì)列中得到了驗(yàn)證。

TMAO與二型糖尿病

TMAO也和二型糖尿病相關(guān)(T2DM)。T2DM小鼠(db/db)的循環(huán)TMAO水平比正常小鼠中高10倍。在人類T2DM患者中亦發(fā)現(xiàn)循環(huán)TMAO水平升高。T2DM還可增強(qiáng)TMAO和不良心血管事件的關(guān)聯(lián),包括死亡、心肌梗塞、心衰和不穩(wěn)定型心絞痛。在T2DM、糖耐量受損、妊娠糖尿病或體重指數(shù)(BMI)>27的受試者中,可以觀察到隨著血清TMAO濃度升高,頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度增加,且獨(dú)立于年齡、性別和內(nèi)臟脂肪重量。目前TMAO影響T2D發(fā)病機(jī)制的機(jī)理并不明確。小鼠補(bǔ)充TMAO后,可觀察到肝胰島素信號(hào)通路的紊亂和脂肪組織免疫反應(yīng)的增加。但是在T2DM患者中,更高的心血管風(fēng)險(xiǎn)也可能來自與TMAO代謝相關(guān)通路的改變。

TMAO與癌癥

循環(huán)TMAO的升高與某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。一項(xiàng)婦女健康倡議觀察研究表明,在絕經(jīng)后維生素B12水平較低的婦女中,TMAO濃度越高,患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)越大。在全基因組系統(tǒng)分析中發(fā)現(xiàn)了TMAO和結(jié)腸直腸癌之間的緊密聯(lián)系。另外,在代謝組學(xué)研究中觀察到TMAO與侵襲性前列腺癌之間存在正相關(guān)??梢?,TMAO與多種癌癥關(guān)聯(lián)的機(jī)制值得深入探討。

微生物三甲胺裂解酶抑制劑

降低循環(huán)TMAO水平已引起人們的廣泛關(guān)注,微生物和宿主肝酶都是減少TMAO產(chǎn)生的潛在靶標(biāo)。在攝取含TMA的營(yíng)養(yǎng)物后,不同的微生物酶系統(tǒng)參與TMA的生成。膽堿利用基因簇編碼催化和調(diào)節(jié)多肽、膽堿TMA-裂解酶(CutC)和膽堿TMA-裂解酶激活酶(CutD),現(xiàn)在已知的其他微生物酶系統(tǒng)包括肉堿單加氧酶(CntA/CntB和YeaW/YeaX)。膽堿類似物3,3-二甲基丁醇(DMB)已被發(fā)現(xiàn)對(duì)膽堿TMA裂解酶活性有抑制作用,DMB被開發(fā)為CutC的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,以減少TMAO的產(chǎn)生,從而減弱膽堿在動(dòng)脈粥樣硬化中的促進(jìn)作用。該抑制劑對(duì)含有CutC的人腸道共生菌具有非致死性影響,能抑制培養(yǎng)的共生菌中TMA的產(chǎn)生,并能降低膽堿補(bǔ)充飲食的小鼠血漿TMAO水平。最重要的是,暴露于DMB也能減緩AopE-/-小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。DMB是一種天然產(chǎn)物,主要分布在某些香醋、紅酒、冷榨特級(jí)初榨橄欖油和葡萄籽油中。目前沒有發(fā)現(xiàn)DMB對(duì)肝臟或腎功能有任何不良影響,甚至在小鼠飲水高達(dá)1%的情況下也沒有發(fā)現(xiàn)。其他未被證實(shí)的潛在TMA抑制劑包括米曲肼(肉堿類似物,降低肉堿到TMA的轉(zhuǎn)化)和白藜蘆醇(不是抑制劑,但可改變腸道菌群組成降低TMAO)。

小結(jié)

TMAO和心血管疾病之間的聯(lián)系已經(jīng)在不同隊(duì)列中進(jìn)行了研究,除此之外,TMAO還會(huì)對(duì)慢性腎病腎功能不全和死亡風(fēng)險(xiǎn)、II型糖尿病、胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝和某些癌癥的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。這些研究表明,TMAO循環(huán)水平有可能為TMAO相關(guān)疾病的干預(yù)提供一定的依據(jù)。針對(duì)TMAO生物合成途徑,可以通過幾個(gè)關(guān)鍵步驟來實(shí)現(xiàn),包括通過攝入具有微生物酶抑制作用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)抑制腸道TMA的代謝,控制攝入富含TMA前體的飲食,抑制肝臟中TMA向TMAO的轉(zhuǎn)化。盡管許多研究指出血漿膽堿、氧化三甲胺和疾病之間存在聯(lián)系,但現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)仍不夠充分,還需要進(jìn)一步對(duì)TMAO展開系統(tǒng)的臨床研究。

參考文獻(xiàn)

1. Tang WHW, Li DY, Hazen SL. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure. Nat Rev Cardiol. 2018. doi: 10.1038/s41569-018-0108-7.

2. Roberts AB, Gu X, Buffa JA, et al. Development of a gut microbe-targeted nonlethal therapeutic to inhibit thrombosis potential. Nat Med. 2018. doi:10.1038/s41591-018-0128-1.

3. Jonsson AL, B?ckhed F. Role of gut microbiota in atherosclerosis. Nat Rev Cardiol. 2016. doi:10.1038/nrcardio.2016.183.

4. Cho C E , Caudill M A. Trimethylamine-N-Oxide: Friend, Foe, or Simply Caught in the Cross-Fire?. Trends Endocrinol Metab, 2017, 28(2):121-130.

本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù),所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布,如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容,請(qǐng)點(diǎn)擊舉報(bào)。
打開APP,閱讀全文并永久保存 查看更多類似文章
猜你喜歡
類似文章
靶向腸道菌群代謝——從科研到臨床,從Cell到Nature Medicine!
綜述 | Nature Reviews Microbiology:微生物對(duì)心血管疾病的調(diào)節(jié)作用(第一部分)
我們的腸道細(xì)菌如何利用雞蛋來加速癌癥的發(fā)展
腸道菌群產(chǎn)生的氧化三甲胺(TMAO)是冠心病的危險(xiǎn)因素
吃“紅肉”為啥不健康?領(lǐng)域大牛找到了關(guān)鍵……
紅肉如何增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)?跟你想象的大不一樣
更多類似文章 >>
生活服務(wù)
分享 收藏 導(dǎo)長(zhǎng)圖 關(guān)注 下載文章
綁定賬號(hào)成功
后續(xù)可登錄賬號(hào)暢享VIP特權(quán)!
如果VIP功能使用有故障,
可點(diǎn)擊這里聯(lián)系客服!

聯(lián)系客服