腫瘤其實(shí)是一個(gè)由腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)和浸潤(rùn)免疫細(xì)胞組成的生態(tài)系統(tǒng)。在這個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)中，巨噬細(xì)胞是其中的主要組成部分。一提到巨噬細(xì)胞，大部分人想到的都是它們可以對(duì)細(xì)胞殘片及病原體進(jìn)行吞噬或消化，另一方面可以激活淋巴細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞，令其對(duì)病原體作出反應(yīng)。因?yàn)樵谀[瘤組織附近也常常發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞，所以，以往人們總以為它們是為了吞噬腫瘤細(xì)胞而存在的。
To Young Too Naive，越來(lái)越多的發(fā)現(xiàn)竟表明它們會(huì)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展！會(huì)影響了腫瘤細(xì)胞生理病理的許多方面，包括腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤血管發(fā)生、侵襲性和惡性轉(zhuǎn)移、免疫抑制以及藥物抵抗性。這一類(lèi)細(xì)胞其實(shí)是巨噬細(xì)胞細(xì)胞系的一種細(xì)胞，由淋巴循環(huán)中的單核細(xì)胞或組織中殘留的巨噬細(xì)胞衍生而來(lái)，是浸潤(rùn)許多種腫瘤基質(zhì)的白細(xì)胞的主要類(lèi)型，被稱(chēng)為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）。
由于TAM的促腫瘤行為，目前在小鼠實(shí)驗(yàn)中顯示它們有望成為重要的治療靶點(diǎn)，可以特異性靶向：抑制單核細(xì)胞的招募過(guò)程，TAM的功能或表型重編程等。然而，這些療法卻都限于TAM特異性標(biāo)記物的缺乏，因此成為了一個(gè)比較困難的瓶頸。
近日，來(lái)自英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)女王醫(yī)學(xué)研究所生殖健康醫(yī)學(xué)研究中心的Jeffrey W. Pollard團(tuán)隊(duì)，在TAM方向做出重大突破，文章發(fā)表2019年3月28日最新一期《Cancer Cell》上，文章題目為：Human Tumor-Associated Macrophage and Monocyte Transcriptional Landscapes Reveal Cancer-Specific Reprogramming, Biomarkers, and Therapeutic Targets。通過(guò)大規(guī)模TAM和單核細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，表明單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄景觀受到癌癥發(fā)生發(fā)展的巨大干擾，而且其可以反映患者的預(yù)后。此外還鑒定出了一些重要的調(diào)控因子，可以指示信號(hào)傳導(dǎo)途徑，治療和診斷方法，以及預(yù)后生物標(biāo)志物。本文進(jìn)行詳細(xì)解讀。
通過(guò)對(duì)乳腺癌（n=32）、子宮內(nèi)膜癌（n=3）以及健康人群（n=45）中分離的總單核細(xì)胞進(jìn)行了RNA測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)相比健康人群，兩種癌癥的單核細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組都有明顯的變化。通過(guò)分析了來(lái)自?xún)蓚€(gè)獨(dú)立癌癥群體以及健康女性的經(jīng)典和非經(jīng)典單核細(xì)胞，來(lái)自癌癥患者的非經(jīng)典單核細(xì)胞均有顯著的擴(kuò)增，這種擴(kuò)增與CX3CL1的顯著升高和患者血清的ccl2減少有關(guān)。考慮到這種轉(zhuǎn)錄組的顯著差異，作者假設(shè)只需很少的處理就可以從液體活檢中生成TEMo信號(hào)，用于乳腺癌檢測(cè)，并通過(guò)17個(gè)最明顯的基因進(jìn)行了驗(yàn)證。
通過(guò)分析TAMs在乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌中的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的TAM轉(zhuǎn)錄組彼此不同，它們各自的駐留巨噬細(xì)胞和它們的祖單核細(xì)胞也不同。為了更好地了解不同癌癥類(lèi)型的TAMs，比較了Br-TAM和En-TAM的基因表達(dá)譜。主成分分析和層次聚類(lèi)顯示了兩個(gè)不同的組，表明乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌激活了TAMs中癌組織特異性的轉(zhuǎn)錄譜。來(lái)自子宮內(nèi)膜和乳腺組織的駐留巨噬細(xì)胞也表現(xiàn)出明顯的轉(zhuǎn)錄譜，證實(shí)了組織巨噬細(xì)胞表型在穩(wěn)態(tài)中的多樣性。這些數(shù)據(jù)表明，腫瘤特異性小生境的存在，根據(jù)腫瘤位置和亞型會(huì)影響TAM轉(zhuǎn)錄譜。
作者研究中確定了一個(gè)37個(gè)基因TAM的標(biāo)記，該標(biāo)記在最具侵襲性的乳腺癌亞型中高度表達(dá)，并在CSF1-high組中富集，這一組先前被認(rèn)為與更高的腫瘤分級(jí)、ER和PR的表達(dá)減少以及更高的突變率有關(guān)。TAM標(biāo)記也與代謝組群中DSS較短有關(guān)。
從重點(diǎn)研究TAM標(biāo)記中所包含的跨膜受體中發(fā)現(xiàn)，其中SIGLEC1是一種主要由大型噬菌體表達(dá)的唾液酸結(jié)合受體，與Br-RM相比，在Br-TAM中表達(dá)差異最大。使用抗SIGLEC1和抗cd163抗體對(duì)侵襲性乳腺癌和良性病變患者的組織活檢組織進(jìn)行免疫熒光染色，確定它們?cè)诮M織切片的整個(gè)和子區(qū)域內(nèi)的數(shù)量，腫瘤組織每mm2組織面積中巨噬細(xì)胞數(shù)量較多，SIGLEC1+細(xì)胞比例高于良性組織。
為了闡明TAMs與乳腺癌細(xì)胞之間的相互作用，重點(diǎn)研究TAMs對(duì)癌細(xì)胞CM產(chǎn)生的可溶性因子，從篩選中發(fā)現(xiàn)，CCL8是Br-TAM中含量最高的可溶性因子。該研究證明TAM是CCL8的主要來(lái)源，并且CCL8和SIGLEC1參與腫瘤細(xì)胞-TAM調(diào)節(jié)環(huán)，涉及TNF-α，其反過(guò)來(lái)增強(qiáng)其表達(dá)并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性增加。 數(shù)據(jù)顯示癌細(xì)胞和TAM分泌高水平的TNF-α，進(jìn)一步支持腫瘤微環(huán)境中CCL8的產(chǎn)生，并且癌細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生顯著更高水平的巨噬細(xì)胞主要存活和增殖因子CSF1來(lái)響應(yīng)CCL8的存在，進(jìn)一步傳播自動(dòng)刺激環(huán)。
作者認(rèn)為：“TAM-合成的CCL8將增加單核細(xì)胞向腫瘤部位的浸潤(rùn)，從而產(chǎn)生更多的促腫瘤細(xì)胞TAMs和免疫抑制微環(huán)境，并增加腫瘤細(xì)胞的惡性程度?！北狙芯孔屛覀兗由盍藢?duì)TAMs在促進(jìn)人類(lèi)惡性腫瘤方面的理解，并且通過(guò)識(shí)別人類(lèi)TAMs中獨(dú)特表達(dá)的基因，為新的治療靶點(diǎn)和診斷/預(yù)后標(biāo)志物提供了機(jī)會(huì)。
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