▎醫(yī)藥觀瀾/報道
3月29日-4月3日，2019年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會在美國亞特蘭大舉行。根據(jù)公開信息，百濟(jì)神州、和記黃埔醫(yī)藥、基石藥業(yè)、亞盛醫(yī)藥、依生生物等國內(nèi)創(chuàng)新藥公司紛紛亮相AACR年會，并公布了他們最新的藥物臨床研究進(jìn)展。
百濟(jì)神州：替雷利珠單抗
4月1日，百濟(jì)神州在AACR年會上公布了其在研抗PD-1抗體替雷利珠單抗的1期長期研究數(shù)據(jù)（LTE）以及其結(jié)構(gòu)與結(jié)合機(jī)理分析。替雷利珠單抗作為單藥治療晚期實(shí)體瘤患者的1期臨床，正在澳大利亞、新西蘭、美國、中國臺灣和韓國開展。截至2018年10月27日，65位患者接受了超過12個月的替雷利珠單抗治療。
研究數(shù)據(jù)顯示，在中位隨訪時間為27.2個月時，LTE患者中的客觀緩解率（ORR）為68%；四位患者達(dá)到了完全緩解（CR），包括鱗狀上皮細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、食管癌（每項(xiàng)各一例）。四位患者PD-L1均呈陽性。在PD-L1陽性和陰性腫瘤中均觀察到部分緩解（PR）和疾病穩(wěn)定（SD）。LTE患者的中位緩解持續(xù)時間（DoR）為21.1個月。在給藥超過12個月的情況下，替雷利珠單抗總體耐受性良好。
在這項(xiàng)非臨床研究中，PD-1胞外結(jié)構(gòu)域與替雷利珠單抗抗原結(jié)合片段（Fab）形成的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)得到解析以展現(xiàn)其分子結(jié)合機(jī)制，并且通過結(jié)構(gòu)導(dǎo)向突變及表面等離子體共振研究來比較替雷利珠單抗較派母單抗及納武單抗相比與PD-1的結(jié)合機(jī)制。替雷利珠單抗輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的三個互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）及重鏈可變結(jié)構(gòu)域的兩個CDR與PD-1廣泛相互作用。相比派母單抗和納武單抗，替雷利珠單抗與野生型PD-1的解離速率分別放緩約100倍和50倍。
替雷利珠單抗同時展示了與派母單抗及納武單抗較為不同的PD-1結(jié)合方位。其與PD-1結(jié)合表面較派母單抗相比有部分重疊，但與納武單抗截然不同。相比這兩款抗PD-1抗體，PD-1中的Gln75、Thr76、Asp77、Arg86氨基酸被鑒定為與替雷利珠單抗結(jié)合中的關(guān)鍵表位，但這些表位的突變對派母單抗和納武單抗與PD-1的結(jié)合作用影響甚微。研究表明，替雷利珠單抗特有的結(jié)合方位、獨(dú)特的結(jié)合表位，以及與PD-1之間的結(jié)合動力學(xué)，均區(qū)別于派母單抗和納武單抗。
和記黃埔醫(yī)藥：沃利替尼
AACR期間，和記黃埔醫(yī)藥也傳來好消息。據(jù)悉，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授在Plenary Session（大會主會）口頭匯報了“沃利替尼治療MET外顯子14跳變的肺肉瘤樣癌（PSC）及其他類型非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的研究結(jié)果”。沃利替尼（savolitinib）是由和記黃埔醫(yī)藥自主研發(fā)的高選擇性、強(qiáng)效、口服的MET受體酪氨酸激酶抑制劑。
這是一項(xiàng)在中國開展的開放標(biāo)簽、單臂、多中心2期臨床試驗(yàn)，旨在評估沃利替尼治療具有MET外顯子14跳變的肺肉瘤樣癌或者其他類型非小細(xì)胞肺癌患者中的療效和安全性。經(jīng)基因檢測確定為攜帶MET外顯子14跳變的患者每日一次口服沃利替尼600mg（體重≥50kg）或400mg（體重＜50kg）直至疾病進(jìn)展。研究的主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）。
據(jù)悉，MET外顯子14跳變肺癌的治療一直存在困境，患者預(yù)后差、對現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療不敏感。由陸舜教授牽頭的這項(xiàng)多中心、單臂、開放性2期研究結(jié)果喜人，沃利替尼有望為MET外顯子14跳變的肺肉瘤樣癌以及其他類型非小細(xì)胞肺癌帶來希望。
沃利替尼由和記黃埔醫(yī)藥設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)，正在與阿斯利康針對多種實(shí)體瘤正在全球開展沃利替尼單藥和聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)。其中包括沃利替尼與阿斯利康的奧希替尼（osimertinib）聯(lián)用，用于治療對EGFR靶向療法產(chǎn)生耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者。
目前，EGFR-TKI(酪氨酸激酶抑制劑)已被廣泛用于EGFR突變的NSCLC患者的治療，但是很多患者在使用EGFR-TKIs后會出現(xiàn)耐藥情況。而最新報道的臨床數(shù)據(jù)顯示，接受過第一代或第二代EGFR-TKI治療的46例患者，使用奧希替尼與沃利替尼聯(lián)合療法治療的客觀緩解率（ORR）為52％，24例部分緩解，中位反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）為7.1個月。接受過第三代EGFR-TKI治療的43例患者，使用奧希替尼與沃利替尼聯(lián)合療法治療后ORR為28％，12例部分緩解，中位數(shù)DOR為9.7個月。
亞盛醫(yī)藥：九項(xiàng)研究進(jìn)展
據(jù)悉，亞盛醫(yī)藥在AACR展示9項(xiàng)研究進(jìn)展，包括：
·標(biāo)題：預(yù)測新型BCL-2/BCL-xL雙靶點(diǎn)抑制劑在實(shí)體腫瘤PDX試驗(yàn)中的藥物敏感性
·標(biāo)題：MDM2抑制劑APG-115與CDK4/6抑制劑在低分化脂肪肉瘤PDX模型中的協(xié)同作用
·標(biāo)題：MDM2抑制劑APG-115在腫瘤微環(huán)境中激活P53及其與PD-1阻滯劑的協(xié)同作用與腫瘤細(xì)胞P53狀態(tài)無關(guān)
·標(biāo)題：BCL-2選擇性抑制劑APG-2575與BTK抑制劑在濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床前異種移植模型中的協(xié)同作用
·標(biāo)題：BCL-2選擇性抑制劑APG-2575和CDK9抑制劑在急性髓樣細(xì)胞白血病和 DLBCL臨床前腫瘤模型中的協(xié)同作用
·標(biāo)題：FAK阻斷劑通過抑制EGFR-ERK-Akt通路進(jìn)而增強(qiáng)BTK抑制劑對食管鱗癌的抗腫瘤作用
·標(biāo)題：新型Bcl-2/Bcl-XL抑制劑APG-1252-12A在胃癌治療中的應(yīng)用
·標(biāo)題：FAK抑制劑通過限制CCL5的釋放來減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的腫瘤浸潤并提高 BRAFV600E突變結(jié)直腸癌的治療效果
·標(biāo)題：新型FAK/ALK/ROS1抑制劑APG-2449與奧希替尼（Osimertinib）在EGFR突變型NSCLC臨床前異種移植模型中的協(xié)同作用
AACR會議關(guān)注高質(zhì)量腫瘤研究及創(chuàng)新的各個方面，是全球腫瘤研究的焦點(diǎn)，匯集腫瘤領(lǐng)域的最前沿的研究成果。醫(yī)藥觀瀾持續(xù)關(guān)注本屆AACR年會上的“中國聲音”，期待更多振奮人心的消息傳來。
