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細(xì)胞凋亡（Apotosis）

     細(xì)胞凋亡是發(fā)現(xiàn)最早，研究最透徹，也是最經(jīng)典的程序性死亡過(guò)程?！癆potosis”一詞首先由科學(xué)家Kerr在一篇學(xué)術(shù)論文中使用，用以區(qū)別細(xì)胞壞死（Necrosis）。與細(xì)胞壞死過(guò)程中發(fā)生的核溶解和細(xì)胞腫脹破裂不同，細(xì)胞凋亡的主要形態(tài)學(xué)特征為染色質(zhì)固縮、DNA 片段化、細(xì)胞膜起泡、細(xì)胞皺縮、凋亡小體的形成等。細(xì)胞凋亡發(fā)生的機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為主要存在兩種途徑（圖1），即外源性途徑（Extrinsic Pathway）和內(nèi)源性途徑（Intrinsic Pathway）。

圖1. 細(xì)胞凋亡信號(hào)通路^[1]

外源性途徑是由跨膜受體（如腫瘤壞死因子 TNF 受體超家族）介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程。當(dāng)細(xì)胞外存在相應(yīng)的配體分子時(shí)，細(xì)胞膜上的接頭蛋白即被招募到一起并與受體結(jié)合，此時(shí)形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體，導(dǎo)致 procaspase-8 的自我催化并激活。一旦 caspase-8 激活，細(xì)胞凋亡的執(zhí)行階段就被激活。細(xì)胞凋亡的內(nèi)源性途徑則是由線(xiàn)粒體事件啟動(dòng)的，由胞內(nèi)的信號(hào)刺激產(chǎn)生，并直接作用于胞內(nèi)的靶點(diǎn)。一些細(xì)胞壓力狀況（如輻射、缺氧、感染等）會(huì)引起線(xiàn)粒體內(nèi)膜的變化，導(dǎo)致線(xiàn)粒體膜電位喪失，線(xiàn)粒體孔道開(kāi)放，從而導(dǎo)致線(xiàn)粒體內(nèi)促凋亡物質(zhì)（如細(xì)胞色素 C 等）釋放到細(xì)胞膜內(nèi)，激活 caspase-9 介導(dǎo)的凋亡過(guò)程。外源性和內(nèi)源性凋亡途徑的最后都是執(zhí)行階段，該階段會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)的核酸酶和蛋白酶等降解核酸和骨架蛋白等。 

細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）

細(xì)胞焦亡是另一種形式的程序性細(xì)胞死亡。細(xì)胞焦亡在先天免疫反應(yīng)中發(fā)生一定作用。實(shí)際上，很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，細(xì)胞焦亡被看做是 caspase-1 介導(dǎo)的細(xì)胞死亡過(guò)程。Caspase-1 可以將 pro-IL-1β 加工成 IL-1β，是第一個(gè)被鑒別出的 caspase。雖然也是由 caspase 介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡過(guò)程，但細(xì)胞焦亡與凋亡有很大不同，細(xì)胞焦亡會(huì)發(fā)生細(xì)胞腫脹、細(xì)胞膜起泡等細(xì)胞溶解現(xiàn)象（類(lèi)似壞死），引起炎癥反應(yīng)，因此也將細(xì)胞焦亡稱(chēng)為炎性壞死（inflammatory necrosis）。

細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制主要也包括兩種途徑（圖2）。其中一條為經(jīng)典途徑，在先天性免疫反應(yīng)中，病原體的入侵會(huì)形成炎癥小體復(fù)合物，激活 caspase-1 的活性，繼而激活 IL-1β、IL-18 等炎性因子的作用，刺激細(xì)胞焦亡的發(fā)生；除此之外，侵入到細(xì)胞內(nèi)的 LPS，會(huì)激活 caspase-4,5 的活性，從而導(dǎo)致細(xì)胞焦亡的發(fā)生。

圖2. 細(xì)胞焦亡信號(hào)通路圖^[2]

在細(xì)胞焦亡的最后階段，有一個(gè)關(guān)鍵分子叫做 Gasdermin D（GSDMD）。GSDMD 的分子結(jié)構(gòu)包括兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，分別為 N 端結(jié)構(gòu)域和 C 端結(jié)構(gòu)域。活化后的caspase-1, 4, 5 可以將 GSDMD 的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域切割開(kāi)，被釋放的 N 端結(jié)構(gòu)域會(huì)在細(xì)胞膜的表面聚集起來(lái)，形成孔道。孔道的形成一方面會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外的水分子內(nèi)流，造成細(xì)胞的破裂，另一方面細(xì)胞內(nèi)的炎性因子也會(huì)被釋放到細(xì)胞外，從而引發(fā)大范圍的炎癥反應(yīng)。

Caspase 分子

比較細(xì)胞凋亡和細(xì)胞焦亡，我們可以發(fā)現(xiàn)有一類(lèi)分子在這兩種程序性細(xì)胞死亡過(guò)程中均發(fā)揮了重要作用，即我們耳熟能詳?shù)陌腚装彼嵋蕾?lài)的天冬氨酸水解酶Caspases（Cysteine-dependent aspartate-directed proteases）。目前，根據(jù)在不同生物學(xué)過(guò)程中的作用，caspases 分子可以分為兩大類(lèi)，及凋亡 caspases 和炎性 caspases。凋亡 caspases 主要在細(xì)胞凋亡中起作用，根據(jù)作用的不同階段又可以分為起始 caspase (caspase-2,8,9,10) 和效應(yīng)/執(zhí)行 caspase (caspase-3,6,7)。而炎性 caspases 則主要在細(xì)胞焦亡過(guò)程中起作用，包括 caspase-1,4,5；此外，小鼠的 caspase-11 也被報(bào)道在細(xì)胞焦亡中發(fā)揮與人類(lèi) caspase-4,5 類(lèi)似的作用。

 小M 的小思考：

除了前文已經(jīng)提過(guò)的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞焦亡，隨著研究工作的越來(lái)越深入，更多形式的程序性細(xì)胞死亡也逐漸被提出，如鐵誘導(dǎo)死亡（Pyroptosis）等。而新發(fā)現(xiàn)的各種細(xì)胞死亡途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制也亟待研究。MCE 為科研工作者提供眾多的小分子化合物，包括細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)劑、抑制劑，以及 Caspases 分子各亞型的激活劑、抑制劑等，可以為這些未知領(lǐng)域的探究作出重要貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)

[1] Zaman S, et al，Targetingtheapoptosispathway in hematologicmalignancies. Leuk Lymphoma.2014 Sep;55(9):1980-92. 

[2] ShiJ, et al.Pyroptosis: Gasdermin-MediatedProgrammed Necrotic Cell Death. TrendsBiochem Sci. 2017 Apr;42(4):245-254.