在全球生物制藥市場(chǎng)與研發(fā)中，單克隆抗體藥物是最重要的品類(lèi)之一。單抗藥物具備特異性高、靶向性強(qiáng)和毒副作用低等特點(diǎn)，受到了諸多藥企的追捧，屬于最熱門(mén)的研發(fā)領(lǐng)域之一。迄今美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)上市了幾十種治療性抗體藥物，抗體產(chǎn)業(yè)增長(zhǎng)迅猛，產(chǎn)生了巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。目前國(guó)內(nèi)外處于臨床前、臨床研究的各類(lèi)生物技術(shù)藥物中也以抗體類(lèi)制品最多，其中則以抗腫瘤抗體藥物最多。目前，單克隆抗體已廣泛應(yīng)用于腫瘤的臨床治療。
根據(jù)最新財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2018年全球銷(xiāo)量排名前10位的藥物中，有5個(gè)是單抗藥物。
各大藥企單抗藥物在2018年都保持了穩(wěn)定的水平，其中修美樂(lè)更是再創(chuàng)新高，銷(xiāo)售額達(dá)到199.36億美元，同比增長(zhǎng)了8.2%。
廣闊的市場(chǎng)、優(yōu)秀的治療效果引來(lái)了諸多藥企紛紛布局，另外由于銷(xiāo)售排名前六位的阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗都在2019年前專(zhuān)利到期。國(guó)內(nèi)也應(yīng)市出現(xiàn)了恒瑞、復(fù)星這類(lèi)的優(yōu)秀生物制藥企業(yè)。
這次我們主要以利妥昔單抗來(lái)進(jìn)行單抗藥物發(fā)展的時(shí)間隧道的暢游。
利妥昔的美國(guó)專(zhuān)利保護(hù)已于2018年8月份到期，這無(wú)疑是給CD20生物類(lèi)似藥的研究發(fā)展帶來(lái)了春天的一股暖風(fēng)。由復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的首個(gè)國(guó)產(chǎn)生物類(lèi)似藥-漢利康（利妥昔單抗注射液）的獲批，信達(dá)生物等公司的利妥昔單抗生物類(lèi)似藥制劑也均已進(jìn)入III期臨床階段，開(kāi)啟了中國(guó)生物類(lèi)似藥的新時(shí)代。
利妥昔的發(fā)展歷程
1997年利妥昔單抗-美羅華在美國(guó)上市，是全球最暢銷(xiāo)的單抗類(lèi)藥物之一，獲批的適應(yīng)癥有：濾泡性非霍奇金淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）等。
至今已在市場(chǎng)上馳騁20年，近幾年業(yè)績(jī)?nèi)缦拢?014年75億美元；2015年73億美元； 2016年72.27億美元；2017年73.88億美元； 2018年68.01億。
從國(guó)內(nèi)角度：
2000年批準(zhǔn)利妥昔進(jìn)口，在2015年P(guān)DB國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院中，美羅華銷(xiāo)售額統(tǒng)計(jì)為15.9億人民幣。
國(guó)內(nèi)利妥昔單抗于2018年在研并注冊(cè)申報(bào)的企業(yè)已經(jīng)有 14 家，復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、海正藥業(yè)、正大天晴、信達(dá)生物等知名企業(yè)爭(zhēng)相布局，競(jìng)爭(zhēng)十分激烈。
2014年3月,復(fù)宏漢霖HLX01（重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液）獲得CFDA非霍奇金淋巴瘤(NHL)的I、II、III期臨床試驗(yàn)批件，2015年3月該適應(yīng)癥開(kāi)啟三期臨床。目前三期進(jìn)行順利。
2015年5月，復(fù)宏漢霖公司HLX01獲得了類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的適應(yīng)癥臨床批件，目前在一期臨床。
2016年9月，復(fù)宏漢霖治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)臨床試驗(yàn)患者招募將結(jié)束，研究?jī)?nèi)容為多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性平行對(duì)照比較重組人鼠嵌合抗CD20+單克隆抗體（HLX01）聯(lián)合CHOP方案（H-CHOP）與利妥昔單抗（MabThera）聯(lián)合CHOP方案（R-CHOP）在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）初治患者中的III期臨床療效及安全性的臨床研究。招募病例人數(shù)為320人
2017年10月復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液（原名為重組人鼠嵌合抗 CD20 單克隆抗體注射液）申報(bào)上市，受理號(hào) CXSS1700026，適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤。2017年12月11日，上市申請(qǐng)獲 CDE 承辦受理。
2018年1月29日,CDE發(fā)布擬納入優(yōu)先審評(píng)程序藥品注冊(cè)申請(qǐng)的公示(第二十六批),公司控股子公司“利妥昔單抗注射液”上市申請(qǐng)被納入優(yōu)先審評(píng)公示名單。國(guó)內(nèi)首個(gè)生物類(lèi)似藥上市進(jìn)入最后沖刺階段。
2018年2月6日，正式納入優(yōu)先審評(píng)審批。
2019年2月25日：國(guó)家局官宣，復(fù)宏漢霖「利妥昔單抗」獲批上市。
此也宣告著首個(gè)國(guó)產(chǎn)生物類(lèi)似藥利妥昔單抗獲批上市。
//利妥昔單抗（抗CD20單抗），那么CD20是什么？//
一：
我們來(lái)看一下CD20的蛋白結(jié)構(gòu)，它由4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、2個(gè)細(xì)胞外環(huán)和2個(gè)細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成，胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域形成N和C端。該蛋白功能涉及調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化和增殖，可能作為鈣離子通道發(fā)揮作用（如Fig. 1.）。
Fig. 1. Tetra-spanning structure of CD20. E (Extracellular), T (Transmembrane) and C (Cytoplasmic).
二
CD20在大多數(shù)B細(xì)胞惡性腫瘤中都有表達(dá)，但在pro-B、血漿或造血干細(xì)胞上不表達(dá)，這使其具有良好的腫瘤特異性，發(fā)育初期的B細(xì)胞以及產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞不會(huì)受到抗CD20單抗治療的影響。
三
CD20的高表達(dá)（在大多B細(xì)胞系上約有1-20萬(wàn)copies），并且在與抗CD20單抗藥物結(jié)合后，CD20不會(huì)從細(xì)胞表面脫落，這使得CD20成為一個(gè)在補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性反應(yīng)(CDC) 和抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC) 機(jī)制中有吸引力的免疫治療靶點(diǎn)。
綜合CD20蛋白的特點(diǎn)以及結(jié)合抗CD20單抗在治療B細(xì)胞淋巴癌的顯著療效，說(shuō)明以CD20為靶點(diǎn)的定向治療具有異質(zhì)性的特點(diǎn)和作用機(jī)制。
CD20是淋巴癌、白血病和某些自身免疫等疾病治療的熱門(mén)目標(biāo)靶點(diǎn)，其在免疫治療領(lǐng)域的應(yīng)用非常廣泛。但因?yàn)槿L(zhǎng)CD20蛋白的表達(dá)難度高、活性不穩(wěn)定等因素，目前市面上很難找到合適的CD20蛋白用于活性分析。
為了解決這些問(wèn)題，ACROBiosystems專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了全球獨(dú)有的分別由HEK293 cells和Insect cells表達(dá)的多次跨膜全長(zhǎng)CD20蛋白，并對(duì)蛋白的純度、活性等性能進(jìn)行了多方位的驗(yàn)證，推薦用于ELISA/ SPR/ BLI等實(shí)驗(yàn)。除此之外，ACROBiosystems還可提供用于免疫、CD20-CAR陽(yáng)性率檢測(cè)的全長(zhǎng)CD20蛋白，歡迎咨詢(xún)。
ACROBiosystems自主研發(fā)的全長(zhǎng)CD20膜蛋白產(chǎn)品列表
分子：CD20/MS4A1
Cat. No.
Host
Product Description
CD0-H55Ha
Insect Cells-HI5
Human CD20/ MS4A1 Full Length Protein, His Tag (Insect cell)
CD0-H52H3
HEK293
Human CD20/ MS4A1 Full Length Protein, His Tag (HEK293)
產(chǎn)品特點(diǎn)
全長(zhǎng)CD20蛋白由真核系統(tǒng)表達(dá)具有完整的天然構(gòu)象（同時(shí)具有small loop和big loop）
全長(zhǎng)CD20具有更好的活性，可用于ELISA /SPR/ BLI等實(shí)驗(yàn)
