既往雄激素剝奪治療（ADT）是局部晚期或轉(zhuǎn)移性激素初治前列腺癌（hormone-naive prostate cancer，又稱激素敏感性前列腺癌）的基礎治療選擇，隨著治療藥物、治療策略越來越多，尋找轉(zhuǎn)移性激素初治前列腺癌最有效的治療方案是臨床的迫切需求，從2005年開始，STAMPEDE研究開始了此項探索，目前已有多個隊列研究的結果公布，其中最引人注目的是阿比特龍聯(lián)合潑尼松+雄激素剝奪治療方案的隊列研究。
研究背景
STAMPEDE研究是一項在英國和瑞士進行的多臂多階段（MAMS）隨機對照試驗，旨在評估不同治療策略在局部晚期或轉(zhuǎn)移性激素初治前列腺癌的系統(tǒng)治療中的療效。STAMPEDE研究將每種新型治療策略與單個同期對照組進行比較，評估是否可以通過在標準方法中添加新的治療方法或改變激素療法的類型來改善激素初治前列腺癌的治療方式，同時通過減少毒副作用來改善患者的生活質(zhì)量。研究從2005年10月開始患者招募，目前超過1萬名前列腺癌患者參加了試驗，而且研究還在繼續(xù)進行中。
前列腺癌細胞自身能夠分泌雄激素，從而促進疾病進展。CYP17是一種在睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中產(chǎn)生雄激素的關鍵酶，醋酸阿比特龍是CYP17的一種選擇性不可逆抑制劑，CYP17抑制劑與雄激素剝奪治療（ADT）的聯(lián)合可以有效的清除雄激素（圖1）。阿比特龍聯(lián)合潑尼松+ADT可以延長轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的總生存時間(OS)?；谝陨显?，2011年STAMPEDE研究隊列G開始進行，評估阿比特龍聯(lián)合潑尼松+ADT對比單獨ADT在局部晚期或轉(zhuǎn)移性激素初治前列腺癌中的療效。
圖1.阿比特龍的作用機制
研究方法
研究入組患者包括兩部分，新診斷的轉(zhuǎn)移性、淋巴結陽性或高風險局部晚期（≥2項如下條件：腫瘤分期T3或T4；Gleason 評分8～10分；PSA≥40ng/ml）前列腺癌患者，以及先前接受過根治性手術或放療，當前具有高復發(fā)風險特征（不再接受治療的患者：PSA＞4ng/ml并且倍增時間＜6個月；PSA＞20ng/ml；淋巴結陽性；ADT治療時間＜12個月并且治療間隔＞12個月）的患者。所有患者以1∶1的比例隨機分配，單獨接受ADT治療或ADT聯(lián)合阿比特龍（每日1000 mg）和潑尼松龍（每日5 mg）治療。主要研究終點為OS，無失敗生存期（failure-free survival，F(xiàn)FS，治療失敗定義為影像學、臨床或PSA進展，或患者死亡）。其他次要終點包括安全性、有癥狀的骨骼事件、無進展生存（PFS）、前列腺癌特異性生存率和患者生活質(zhì)量（圖2）
圖2.STAMPEDE研究
研究結果
研究共納入1917例前列腺癌患者（52%為轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，20%為淋巴結陽性的未轉(zhuǎn)移患者，28%為淋巴結陰性未轉(zhuǎn)移患者，表1）。中位隨訪40個月，在原計劃中被限制治療時間為2年的患者中，阿比特龍的中位治療持續(xù)時間為23.7個月；被允許繼續(xù)治療患者的中位治療持續(xù)時間為33.2個月。總生存時間分析，阿比特龍聯(lián)合治療組和單獨ADT治療組的3年總生存率分別為83% vs 76%（HR=0.63, 95%CI 0.52～0.76，P＜0.001），與單獨ADT治療相比，阿比特龍聯(lián)合治療具有顯著生存優(yōu)勢，降低37%死亡風險（圖3）。
表1.入組患者基線特征
圖3.總生存分析
阿比特龍聯(lián)合治療組3年無失敗生存率為75%，單獨ADT治療組為45%（HR=0.29，95%CI 0.25～0.34，P＜0.001），阿比特龍聯(lián)合治療組疾病進展或死亡風險降低71%，并在各亞組中均顯示出獲益（圖4、5）。
圖4.無失敗生存期分析
圖5.各亞組無失敗生存期分析
次要研究終點結果顯示，聯(lián)合組的3年無進展生存率為80%，單獨ADT組為62%（HR=0.40, 95%CI 0.34～0.47，P＜0.001）。3年無癥狀性骨骼事件率，阿比特龍聯(lián)合組為88%，單獨ADT組為78%（HR=0.46, 95%CI 0.37～0.58，P＜0.001），聯(lián)合組顯著降低骨相關事件風險54%，這種差異在轉(zhuǎn)移性患者中更加顯著。探討隨機分組中年齡亞組無進展生存和前列腺癌特異性生存結果的探索性分析表明，無論年齡大小，阿比特龍聯(lián)合治療均有顯著獲益。安全性方面，3～5級不良事件發(fā)生率，阿比特龍聯(lián)合組為47%，單獨ADT治療組為33%，在意向治療人群中，不良事件的模式和程度相似（表2）。
表2.安全性分析
研究結論
在局部晚期或轉(zhuǎn)移性激素初治前列腺癌患者中，與單獨ADT相比，阿比特龍聯(lián)合方案具有更高的總生存率和無失敗進展率。同時阿比特龍具有良好的安全性，服用阿比特龍患者因毒副作用停止治療的患者比率低。
專家點評
點評1
浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院泌尿外科腫瘤中心主任
泌尿外科行政副主任，院長助理
浙江省醫(yī)學會泌尿外科學分會候任主委
浙江省抗癌協(xié)會泌尿生殖系腫瘤專業(yè)委員會副主任委員
中國醫(yī)師協(xié)會泌尿外科醫(yī)師分會委員
中華預防醫(yī)學會微生態(tài)學分會委員
海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會泌尿外科學專業(yè)委員會常務委員
STAMPEDE研究是全球規(guī)模最大的前列腺癌多臂多階段（MAMS）隨機對照試驗，目前研究仍在開展進行中，并先后公布了多個隊列研究的研究結果，其中對轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）治療影響最大的，是隊列C中多西他賽聯(lián)合ADT和隊列G研究中阿比特龍聯(lián)合潑尼松+ADT。隊列C的研究結果證明多西他賽聯(lián)合ADT對高腫瘤負荷的mHSPC有較好療效，但對低腫瘤負荷的患者無顯著獲益。而在阿比特龍治療的隊列G研究中，阿比特龍聯(lián)合方案不僅對高腫瘤負荷患者有顯著獲益，同時對低腫瘤負荷患者同樣有顯著獲益。2017年，此研究結果和另一項LATITUDE研究結果的公布，被認為是mHSPC治療領域取得的歷史性突破，阿比特龍聯(lián)合潑尼松+ADT成為了mHSPC的標準治療方案。阿比特龍聯(lián)合方案去年在國內(nèi)獲得了mHSPC的適應證，為醫(yī)生和患者提供了新的治療選擇，在為患者帶來生存獲益的同時，還顯著提高了患者的生活質(zhì)量，希望未來阿比特龍mHSPC的適應證能夠盡快納入醫(yī)保，造福更多的患者。
點評2
中日醫(yī)學科技交流協(xié)會放射腫瘤專委會副主任委員
中國研究型醫(yī)院學會放射腫瘤學專委會常委
中國醫(yī)師學會神經(jīng)腫瘤分會放療學組委員
吳階平醫(yī)學基金會腫瘤放療專委會委員
中國抗癌協(xié)會大腸癌專委會放療學組委員
浙江省醫(yī)學會放射腫瘤學分會副主任委員
浙江省抗癌協(xié)會放療專委會副主任委員
浙江省抗癌協(xié)會鼻咽癌專委會副主任委員
浙江省核醫(yī)學會理事
浙江省大型醫(yī)用設備配置管理技術評估專委會委員
浙江省放射衛(wèi)生技術評審專家?guī)斐蓡T
第一或通訊作者發(fā)表SCI 論文數(shù)十余篇
阿比特龍聯(lián)合潑尼松+ADT成為mHSPC的標準治療，主要是基于LATITUDE研究和本項研究，LATITUDE研究入組患者大部分為高危mHSPC患者，“高?！倍x為需要至少滿足以下條件中的2條：① Gleason 評分≥8分；②≥3個骨轉(zhuǎn)移病灶；③可測量的內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移病灶。今年ASCO-GU會議上，LATITUDE研究OS數(shù)據(jù)公布，長達53.3個月，顯著優(yōu)于單獨的ADT治療，同時在影像學無進展生存（rPFS）、疼痛進展時間、PSA進展時間上都有顯著獲益。STAMPEDE研究仍在隨訪中，先前的數(shù)據(jù)顯示阿比特龍聯(lián)合治療3年生存率達83%，具有顯著生存優(yōu)勢，同時3年無失敗生存率為75%，較單獨的ADT治療降低了71%的疾病進展或死亡風險，并且在各亞組中均顯示出獲益?；谝陨蠑?shù)據(jù)的公布，阿比特龍聯(lián)合方案改變了mHSPC的治療模式，使患者的治療更有效更安全。阿比特龍在國內(nèi)已經(jīng)獲批用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）和mHSPC患者的治療，并得到廣泛的運用，為轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者帶去了新的希望。
[1] James ND,de Bono JS,Spears MR，et al.Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy[J].N Engl J Med，2017，377(4):338-351.
[2] Vale CL,Burdett S,Rydzewska LHM，et al.Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localised or metastatic,hormone-sensitive prostate cancer:a systematic review and meta-analyses of aggregate data[J].Lancet Oncol,2016,17(2):243-256.
[3] Systemic therapy in advancing or metastatic prostate cancer:evaluation of drug efficacy (STAMPEDE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00268476.
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