馬凡綜合征
馬凡綜合征（Marfan syndrome，MFS）是一種常染色體顯性結締組織遺傳疾。以骨骼、眼及心血管3大系統(tǒng)的缺陷為主要特征。是最早由法國兒科醫(yī)生Marfan在1896年首先提出的一種間質組織先天性缺陷。因累及骨骼使手指細長，呈蜘蛛指（趾）樣，又稱蜘蛛指（趾）綜合征，之后又由其他醫(yī)生補充了眼與心臟改變以及家族史，形成了一個完整的綜合征。
病因和流行病學
大多數(shù)MFS患者有家族史，但同時又有15％～30％的患者是由于自身突變導致的，這種自發(fā)突變率大約是1/2萬。MFS屬于常染色體顯性遺傳，大多數(shù)（＞90％）是由于編碼結締組織蛋白原纖維蛋白-1的基因（FBN1）突變所致。少數(shù)由于編碼轉化生長因子-β受體（transforming growth factor-beta receptor，TGFBR） 的基因突變所致。在馬凡綜合征病人中，已發(fā)現(xiàn)600多個突變位點，廣泛分布在FNB1基因的整個區(qū)域，多數(shù)為錯義突變和剪接位點突變，大部分基因突變導致蛋白功能喪失。原纖維蛋白-1是形成結締組織彈性纖維的基礎，彈性纖維遍布身體的各種組織系統(tǒng)，喪失這種原纖維蛋白提供的結構支持會導致主動脈擴張、動脈夾層甚至破裂以及全身中胚層組織廣泛發(fā)育不良而產生的多系統(tǒng)損害。
據(jù)報道，MFS發(fā)病率為1/5000～1/3000。馬凡綜合征發(fā)病無性別傾向，其突變率亦無地域傾向。但性別會導致MFS的臨床表現(xiàn)存在一定的差異，如有回顧性觀察發(fā)現(xiàn)男性MFS升主動脈擴張發(fā)病率以及血管事件的危險性比女性高出40％。
臨床表現(xiàn)
MFS患者可以出現(xiàn)以下幾個系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)。
1. 心血管系統(tǒng)：可以導致主動脈根部擴張、主動脈瓣關閉不全和主動脈夾層；也可能會有二尖瓣脫垂伴或不伴關閉不全。對于FBN1基因突變導致的MFS，升主動脈擴張患病率隨著患者年齡的增長而增加。從30歲至60歲，患病率從53％上升至96％?；颊呖梢员憩F(xiàn)為氣促、胸痛、心悸、頭暈、暈厥或者咯血。查體表現(xiàn)為心界向左下擴大，聽診在二尖瓣區(qū)可以聞及收縮期雜音，在主動脈瓣聽診區(qū)可聞及舒張期為主的雙期雜音，可有周圍血管征以及心力衰竭的體征。
2. 骨骼表現(xiàn)：瘦高身材、手指和腳趾細長、兩臂平伸的距離超過身高、脊柱側凸或后凸、漏斗胸或者雞胸、關節(jié)松弛、扁平足等。
3. 眼部異常：眼部病變占50％～70％，包括角膜扁平、眼球軸延長、視網(wǎng)膜剝離、白內障、晶狀體脫位或半脫位、虹膜震顫或輕度震顫、瞳孔移位、晶體混濁等。
4. 其他：硬脊膜膨出、萎縮紋、復發(fā)性疝或切口疝、高腭穹等。
輔助檢查
1. 心電圖：無特異性改變，可合并各種心律失常。
2. 胸部X線：可見左心室擴大或心影呈對稱性增大，心臟呈主動脈型外觀，升主動脈增寬、主動脈結增大、主動脈弓突出，肺動脈段相對凹陷，肺淤血。骨X線可見四肢長骨均顯示細長，骨質疏松，皮質變薄，跖趾、掌指骨細長形，脊柱側彎或后凸側彎，脊柱裂或者硬膜缺如。
3. 超聲心動圖：可見主動脈根部和（或）升主動脈擴張、主動脈瓣反流或者二尖瓣脫垂。
4. 眼部檢查：可發(fā)現(xiàn)晶狀體脫位。
5. CT和磁共振及心血管造影：部分患者可發(fā)現(xiàn)有左心室擴大、二尖瓣脫垂、主動脈瓣反流、升主動脈瘤、主動脈夾層以及腹主動脈瘤等。
6. 基因檢測：檢測到FBN1或TGFBR1/2突變有助于診斷。
診斷及鑒別診斷
目前多采用2010年修訂版Ghent標準。主要包括家族史、體征、影像學（超聲心動圖）檢查、眼科檢查（裂隙燈檢查）和基因檢測。
1. 無MFS家族史的患者，滿足以下任一情況，可診斷：
①主動脈根部Z評分≥2或者主動脈根部夾層，晶狀體異位，并排除Sphrintzen-Goldberg綜合征，Loeys-Dietz綜合征和血管型Ehlers-Danlos綜合征等類似疾病和相關基因突變；
②主動脈根部Z評分≥2或者主動脈根部夾層，并且檢測到致病性FBN1基因突變；
③主動脈根部Z評分≥2或者主動脈根部夾層，系統(tǒng)評分≥7，并排除Sphrintzen-Goldberg綜合征，Loeys-Dietz綜合征和血管型Ehlers-Danlos綜合征等類似疾病和相關基因突變；
④晶狀體異位伴主動脈瘤，并且檢測到致病性FBN1基因突變。
2. 有MFS家族史的患者，滿足以下任一情況，可診斷：
①晶狀體異位；
②系統(tǒng)評分≥7，并排除Sphrintzen-Goldberg綜合征，Loeys-Dietz綜合征和血管型Ehlers-Danlos綜合征等類似疾病和相關基因突變；
③主動脈根部Z評分≥2（20歲以上）或≥3（20歲以下），或者主動脈根部夾層，并排除Sphrintzen-Goldberg綜合征，Loeys-Dietz綜合征和血管型Ehlers-Danlos綜合征等類似疾病和相關基因突變。
3. 系統(tǒng)評分達到7分認為有診斷參考價值：
評分點包括同時有拇指征和腕征3分（如果僅有一項則1分），雞胸2分，漏斗胸1分，足跟畸形2分（扁平足1分），氣胸史2分，硬脊膜膨出2分，髖臼內陷2分，上部量/下部量減小、臂長/身高增加且無脊柱側凸1分，脊柱側凸或胸腰段脊柱后凸1分，肘關節(jié)外展減小1分，面征[以下5項特征中至少3項：長頭畸形（頭指數(shù)降低或頭部寬/長比降低）、眼球下陷、瞼裂下斜、顴骨發(fā)育不良、頜后縮]1分，皮紋1分，近視大于300度1分，二尖瓣脫垂1分。
MFS需要與以下疾病進行鑒別：家族性主動脈瘤和夾層綜合征；先天性攣縮性蜘蛛指；二尖瓣脫垂綜合征；晶狀體脫位綜合征；Loeys-Dietz綜合征；Weill-Marchesani綜合征；Sphrintzen-Goldberg綜合征；Ehlers-Danlos綜合征；Stickler綜合征遺傳性關節(jié)眼?。幌忍煨远~瓣主動脈瓣病變伴主動脈病變；高胱氨酸尿癥；MASS表型（二尖瓣脫垂、主動脈根部直徑在正常上限，皮膚改變和脊柱側彎、胸廓畸形以及關節(jié)過度活動）。
治療
MFS患者的死亡有95％源于心血管系統(tǒng)——主動脈夾層、破裂和心衰。因此需要重點關注主動脈病變。MFS的治療分為一般治療、藥物治療和外科治療。
1. 一般治療
①主動脈監(jiān)測：MFS患者應該在診斷及診斷6個月后進行超聲心動圖檢查，以確定主動脈根部和升主動脈的直徑及其增大的速率，此后監(jiān)測的頻率根據(jù)主動脈直徑和增長的速率來決定。
②限制劇烈活動：很多MFS患者可以參加低至中等強度（4～6個代謝當量）的休閑運動，建議避免接觸性運動和過度鍛煉﹑尤其是避免需要進行Valsalva動作的等長運動。
2.藥物治療
①β受體拮抗劑：推薦MFS的成人和兒童使用β受體拮抗劑治療，以降低主動脈擴大的速度，除非存在禁忌證。
②血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：建議在β受體拮抗劑治療基礎上，根據(jù)耐受程度加用一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，以減緩MFS患者主動脈根部擴張速率。
3.外科治療
①2010年ACC/AHA/AATS指南推薦MFS患者在主動脈直徑≥50mm時進行擇期主動脈根部置換術手術，以避免急性夾層或破裂。直徑＜50mm時進行手術修復的適應證包括：快速增寬（＞5mm/年），有在直徑小于50mm時發(fā)生主動脈夾層的家族史，或存在進行性主動脈瓣關閉不全。對于重度二尖瓣關閉不全，如伴有相關癥狀或伴有進行性左心室擴張或左心室收縮功能異常，推薦進行二尖瓣修補或置換。
②此外，建議MFS患者每年進行眼科評估，眼部治療包括矯正近視、對視網(wǎng)膜撕裂和脫落進行光凝以及必要時手術摘除晶體?？赏ㄟ^支具治療脊柱側凸，但當彎曲超過40°時需要考慮手術矯正。對于嚴重的胸畸形、復發(fā)性氣胸以及關節(jié)松弛導致的關節(jié)病可能也需要手術。
診療流程
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基因檢測案例分享
臨床信息：患者，女性，4歲，晶狀體脫位待查；馬凡綜合征待查
檢測內容：全外顯子組測序
本全外顯子組基因檢測針對人類基因組的外顯子組的全部區(qū)域，覆蓋20000多個基因，涵蓋85%以上的人類遺傳性疾病。檢測范圍包括基因編碼區(qū)單核苷酸位點變異（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突變類型。
檢出1個匹配受檢者臨床表型的致病性的基因變異：
FBN1基因c.T202C:p.C68R雜合變異
變異基因解讀：
注：“.”：無提示；蛋白預測軟件結果：“D”：可能有害；人群頻率：gnomAD_exome_EAS。
1. FBN1基因關聯(lián)疾病表型簡介
FBN1基因編碼纖維蛋白，是細胞外微纖維的主要組成成分，在整個身體的彈性和非彈性結締組織中廣泛分布，如主動脈、晶體懸韌帶及骨膜。匹配受檢者臨床表現(xiàn)，OMIM收錄該基因變異關聯(lián)疾病表型為：
注：“AD”：常染色體顯性遺傳；
信息參見：
https://www.omim.org/entry/134797
2. 變異位點解析
①本樣本中檢出FBN1基因c.T202C:p.C68R雜合變異。目前未被ClinVar數(shù)據(jù)庫收錄。文獻已報道上述同一位置不同氨基酸改變的變異：Jin C, et al(2007)在晶狀體脫位與馬凡體征（ectopia lentis and marfanoid habitus）患者c.203G>T:p.C68F變異，該患者除晶狀體脫位外，還表現(xiàn)為近視、雞胸、蜘蛛腳樣指（趾）和牙齒擁擠，但其超聲心動圖未顯示主動脈擴張或夾層[5]。Comeglio P, et al(2007)在晶狀體脫位患者中檢出c.203G>C:p.C68S變異，該患者臨床表現(xiàn)主要累及眼部，輕微累及骨骼和皮膚系統(tǒng)[6]。
②該變異位于熱點突變區(qū)、在多個人群數(shù)據(jù)庫中未發(fā)現(xiàn)或頻率極低、多種軟件預測其對蛋白功能有害、有文獻報道在晶狀體脫位患者中檢出導致同一位置不同氨基酸改變的變異[4，5],家系一代測序結果（見附錄）提示為新發(fā)突變，綜上，根據(jù)ACMG遺傳變異分類標準與指南，上述變異注釋為致病性的變異。
3. 遺傳咨詢建議
①受檢者檢出FBN1基因c.T202C:p.C68R雜合變異，F(xiàn)BN1基因關聯(lián)疾病晶狀體脫位、馬凡綜合征，常染色體顯性遺傳，建議臨床隨診相關疾病表現(xiàn)。
②父母樣本該位點一代測序結果均為野生型無變異，提示該變異為受檢者新發(fā)突變。受檢者父母再生育，下一胎發(fā)生該變異可能性很小（考慮生殖細胞嵌合可能性）。
4. 一代驗證：
變異位點一代測序驗證：
受檢者：
結果顯示該位點為雜合變異(FBN1:NM_000138:exon3:c.T202C:p.C68R)
受檢者父親：
結果顯示該位點為野生型，無變異(FBN1:NM_000138:exon3:c.T202C:p.C68R)
受檢者母親：
結果顯示該位點為野生型，無變異(FBN1:NM_000138:exon3:c.T202C:p.C68R)
參考信息：
[1] Judge DP, Dietz HC. Marfan's syndrome. Lancet, 2005, 366（9501):1965-1976.
[2] Détaint D, Faivre L, Collod-Beroud G, et al. Cardiovascular manifestations in men and women carrying a FBN1 mutation. Eur Heart J, 2010, 31:2223-2229．
[3] Hiratzka LF, Bakris GL, Beckman JA, et al. 2010 ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM guidelines for the diagnosis and management of patients with Thoracic Aortic Disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, American Association for Thoracic Surgery, American College of Radiology, American Stroke Association, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of Thoracic Surgeons, and Society for Vascular Medicine. Circulation, 2010, 121(13):e266-369.
[4] Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet, 2010, 47(7):476-485.
[5] Jin C, et al.Novel FBN1 mutations associated with predominant ectopia lentis and marfanoid habitus in Chinese patients. Mol Vis. 2007 Jul 24;13:1280-4.
[6] Comeglio P, et al.The importance of mutation detection in Marfan syndrome and Marfan-related disorders: report of 193 FBN1 mutations.Hum Mutat. 2007 Sep;28(9):928.
