批準新適應證： 2014年3月21日：公司：Genentech
http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/103976s5211lbl.pdf
處方資料重點
這些重點不包括安全和有效使用XOLAIR所需所有資料。請參閱XOLAIR完整處方資料。
注射用XOLAIR?(奧馬珠單抗[omalizumab])，為皮下使用
美國初次批準： 2003
最近重大修改
適應證和用途(1.2，1.3) 3/2014
劑量和給藥方法(2.3) 3/2014
適應證和用途
Xolair是一種抗-IgE抗體適用為：
⑴ 用皮試陽性或體外對常年吸入性過敏原反應性和癥狀用吸入性皮質(zhì)激素控制不佳中度至嚴重持續(xù)性哮喘的患者。(1.1)
⑵ 盡管H1抗組織胺治療仍保留癥狀性的慢性特發(fā)性蕁麻疹成年和青少年(12歲和以上)。(1.2)
使用的重要限制：
⑴ 不適用為其他過敏性疾病或其他型式的蕁麻疹。(1.1，1.2，1.3)
⑵ 不適用為急性支氣管痙攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)。(1.1，1.3，5.3)
⑶ 不適用為小于12歲兒童患者。(1.1，1.2，1.3，8.4)
劑量和給藥方法
只為皮下(SC)給予。(2.1，2.3)
超過150 mg時分劑量多于一個注射部位以限制每個部位不超過150 mg。(2.4)
⑴ 過敏性哮喘：Xolair 150至375 mg SC每2或4周。通過治療開始前測量血清總IgE水平(IU/mL) 和體重(kg)確定劑量(mg)和給藥頻數(shù)。見劑量測定圖表。(2.1)
⑵ 慢性特發(fā)性蕁麻疹(Chronic idiopathic urticaria)：Xolair 150或300 mg SC每4周。在CIU中給藥不依賴于血清IgE水平或體重。(2.3)
劑型和規(guī)格
在單次使用5 mL小瓶中150 mg凍干無菌粉。(3)
禁忌證
對Xolair或Xolair的任何成分嚴重超敏反應。(4，5.1)
警告和注意事項
⑴ 過敏性反應—只在衛(wèi)生保健情況給予準備處理可能是危及生命過敏性反應和給藥后觀察患者適當時間。(5.1)
⑵ 惡性病—在臨床研究中曾觀察到惡性病。(5.2)
⑶ 急性哮喘癥狀—急性支氣管痙攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)不要使用治療。(5.3)
⑷ 皮質(zhì)激素類減量—Xolair治療開始不要突然終止皮質(zhì)激素。(5.4)
⑸ 發(fā)熱，關節(jié)痛，和皮疹—如患者發(fā)生相似于血清病體征和癥狀停止Xolair。(5.6)
⑹ 嗜酸性情況—警戒嗜酸粒細胞增多，血管炎性皮疹，肺部癥狀惡化，心臟并發(fā)癥，和/或神經(jīng)病變，特別是口服皮質(zhì)激素減少時。(5.5)
不良反應
⑴ 過敏性哮喘： 最常見不良反應(在Xolair-治療患者中較頻≥1%)在臨床研究是關節(jié)痛，疼痛(一般性)，腿痛，疲勞，眩暈，骨折，手臂疼痛，瘙癢，皮炎，和耳痛。(6.1)
⑵ 慢性特發(fā)性蕁麻疹：最常見不良事件(≥2% Xolair-治療患者和比安慰劑更頻)包括以下： 惡心，鼻咽炎，竇炎，上呼吸道感染，病毒性上呼吸道感染，關節(jié)痛，頭痛，和咳嗽。(6.2)
報告懷疑不良反應，聯(lián)系Genentech電話1-888-835-2555或FDA電話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
藥物相互作用
未進行正式藥物相互作用研究。(7)
完整處方資料
1 適應證和用途
1.1 過敏性哮喘
Xolair是適用為有皮膚試驗或體外對常年吸入性過敏原反應性陽性和用吸入性皮質(zhì)激素控制癥狀不佳有中度至嚴重持續(xù)性哮喘成年和青少年(12歲和以上)。
在這些患者中曾顯示Xolair減低哮喘加重的發(fā)生率。
1.2 慢性特發(fā)性蕁麻疹 (CIU)
Xolair是適用于為盡管H1抗組織胺治療保留癥狀的慢性特發(fā)性蕁麻疹成年和青少年(12歲和以上)的治療。
1.3 使用的重要限制：
· Xolair是不適用為其他過敏情況或其他形式蕁麻疹的治療。
· Xolair是不適用為急性支氣管痙攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)的緩解。
· Xolair是不適用為在小于12歲兒童患者使用。
2 劑量和給藥方法
2.1 為過敏性哮喘劑量
通過每2或4周皮下(SC)注射給予Xolair 150至375 mg。通過治療開始前測定血清總IgE水平(IU/mL)和體重(kg)確定劑量(mg)和給藥頻度。為適當賦予劑量見以下劑量確定流程(表1和表2)。
為連續(xù)治療定期地再評估根據(jù)患者疾病嚴重程度和哮喘控制水平需要。
2.2 為過敏性哮喘劑量調(diào)整
對體重(見表1和表2)顯著變化調(diào)整劑量。
總IgE水平升高治療期間和維持升高直至終止治療后一年。因此，Xolair治療期間IgE水平的再測試不能用作確定劑量的指導。
● 中斷持續(xù)時間不超過一年：在決定初始劑量時劑量根據(jù)得到的血清IgE水平。
●中斷持續(xù)一年以上：為確定劑量再-測試總血清IgE水平。
2.3 對慢性特發(fā)性蕁麻疹劑量
每4周通過皮下注射給予Xolair 150或300 mg。
在CIU患者中Xolair的給藥不依賴于血清IgE(游離或總)水平或體重。
未曾評價對CIU的適當治療時間。為繼續(xù)治療需要定期再評估。
2.4 準備和給藥
只用無菌注射用水(SWFI)，USP準備Xolair為皮下注射。只用每個和不含防腐劑Xolair單次使用小瓶。
重建
凍干產(chǎn)品序15?20分鐘溶解。完全重建的產(chǎn)品將表現(xiàn)明顯的或輕微乳光和如有少數(shù)小泡或小瓶邊緣有泡沫是可接受的。重建的產(chǎn)品有些粘稠；為了得到完全的1.2 mL劑量，從注射器排出任何空氣或過量溶液前必須從小瓶吸出所有產(chǎn)品。
當貯存在2?8oC (36?46oF)時重建后8小時內(nèi)使用溶液，或當貯存在室溫時重建4小時內(nèi)。重建的Xolair小瓶應保護避陽光。
制備
步驟1：抽吸1.4 mL SWFI，USP至一個3 mL注射器裝配有1英寸，18-號針頭。
步驟2： 治理放置小瓶在平表面上和用標準無菌術，插入針頭和注射SWFI，USP直接至產(chǎn)品。
步驟3： 保持小瓶直立約1分鐘均勻地濕潤粉。不要搖晃。
步驟4： 完成步驟3后，約每5分鐘輕輕旋轉(zhuǎn)小瓶5-10秒為了溶解任何剩余固體。溶液中應無可見膠樣顆粒。如存在外來顆粒不要使用。
注釋： 如花費較長于20分鐘完全溶解，重復步驟4直至溶液中無可見膠樣顆粒。如小瓶內(nèi)容物在40分鐘內(nèi)不溶解不要使用。
步驟5： 倒置小瓶15秒為了允許溶液排向塞子。用一個新3 mL注射器裝配有1-英寸，18-號針頭，插入針頭至倒置小瓶。抽吸溶液至注射器時讓針尖位于在小瓶塞子最底部。為了從小瓶取出所有溶液，在從小瓶取出針頭前，拉活塞至注射器的筒底。
步驟6： 為用皮下注射一個25-號針頭置換18-號針頭。
步驟7： 排出空氣，大泡，和任何過量溶液為了得到需要的1.2 mL劑量。在注射器中溶液頂部可能仍有一薄層小泡。
給藥
通過皮下注射給予Xolair。注射可能歷時5-10秒給予因為溶液略微粘稠。每小瓶輸送1.2 mL (150 mg)的Xolair。每個注射部位不要給予超過150 mg。超過150 mg分劑量2個或更多注射部位(表3)。
3 劑型和規(guī)格
在單次使用5 mL小瓶中150 mg奧馬珠單抗凍干無菌粉。
4 禁忌證
以下禁忌使用Xolair：
對Xolair或Xolair任何成分嚴重超敏反應。[見警告和注意事項(5.1)].
5 警告和注意事項
5.1 過敏性反應
在上市前臨床試驗中和在上市后自發(fā)性報告中曾報道Xolair給予后發(fā)生過敏性反應。在這些被報道病例中體征和癥狀曾包括支氣管痙攣，低血壓，昏厥，蕁麻疹，和/或喉或舌的血管水腫。這些事件的有些曾危及生命。在上市前臨床試驗中過敏性哮喘，過敏性反應被報道3/3507例(0.1%)患者。Xolair首次給藥發(fā)生兩例患者過敏性反應而一例患者與第四次給藥。在兩例患者中過敏性反應發(fā)病的時間是給予后90分鐘而一例患者給藥后2小時。在上市后自發(fā)性報告中，歸咎于Xolair使用過敏性反應的頻數(shù)，根據(jù)一項從2003年6月至2006年12月估計約57,300患者暴露患者估算為至少0.2%。過敏性反應的發(fā)生早至Xolair首次給藥，但也曾發(fā)生定期地時間表治療開始后一年。
只在衛(wèi)生保健由衛(wèi)生保健提供者準備處理可能是危及生命過敏性反應情況中給予Xolair。給予Xolair后嚴密觀察患者適當時間，考慮在上市前臨床試驗中和上市后自發(fā)性報告所見過敏性反應發(fā)病時間[見不良反應(6)]。告知患者過敏性反應的體征和癥狀，和指導他們發(fā)生體征或癥狀立即求醫(yī)。
經(jīng)受嚴重超敏性反應患者中終止Xolair[見禁忌證(4)]。
5.2 惡性病
在有哮喘和其他過敏性疾病成年和青少年(≥12歲)臨床研究中，Xolair-治療患者觀察到20/4127例(0.5%)惡性腫瘤與之比較對照患者觀察到5/2236例(0.2%)。在Xolair-治療患者中觀察到的惡性病是各種類型，有乳腺，非-黑色素瘤皮膚，前列腺，黑色素瘤，和腮腺發(fā)生不止1例，而5例其他類型各發(fā)生1例。大多數(shù)患者觀察到少于1年。不知道患者對Xolair暴露或使用較長是否處于較高風險(如，老年，當前吸煙)對惡性病的影響[見不良反應(6)]。
5.3 急性哮喘癥狀
尚未顯示Xolair減輕哮喘加重發(fā)作。不要使用Xolair治療急性支氣管痙攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)。
5.4 皮質(zhì)激素類減量
Xolair對過敏性哮喘治療開始不要突然終止全身或吸入皮質(zhì)激素。在醫(yī)生直接監(jiān)督下逐漸地減少皮質(zhì)激素。尚未在CIU患者中評價Xolair與皮質(zhì)激素聯(lián)用。
5.5 嗜酸性情況
在罕見情況中，有哮喘患者用Xolair治療可能存在嚴重全身性嗜酸粒細胞增多有時表現(xiàn)有Churg-Strauss綜合征一致的血管炎的臨床特點，這往往是全身皮質(zhì)激素治療的條件。這些事件通常地，但不是總是，與口服皮質(zhì)激素減低有關聯(lián)。醫(yī)生應警戒他們患者表現(xiàn)嗜酸粒細胞增多，血管炎性皮疹，肺部癥狀惡化，心臟并發(fā)癥，和/或神經(jīng)病變。尚未確定Xolair和這些所患情況間的因果關聯(lián)。
5.6 發(fā)熱，關節(jié)痛，和皮疹
在批準后使用中，有些患者曾經(jīng)受一種一系列[constellation]體征和癥狀包括關節(jié)炎/關節(jié)痛，皮疹，發(fā)熱和淋巴結(jié)腫大與Xolair首次或隨后注射后1至5天內(nèi)發(fā)病。在有些患者中在增加劑量后這些體征和癥狀復發(fā)。盡管這些病例中循環(huán)免疫復合物或皮膚活檢沒有見到與III型一致反應，這些體征和癥狀與有血清病患者所見相似。如一例患者發(fā)生這一系列體征和癥狀醫(yī)生應停止Xolair[見不良反應(6.4)]。
5.7 寄生蟲(蠕蟲)感染
當用Xolair治療時監(jiān)視患者處于土源性蠕蟲[geohelminth]感染高風險?？傻玫降臄?shù)據(jù)不充分 不能確定停止Xolair治療后對土源性蠕蟲感染需要監(jiān)視的長度。
在巴西在對土源性蠕蟲感染(蛔蟲，鉤蟲，鞭蟲，蟯蟲)高風險患者進行的一項一年臨床試驗，53%(36/68)的Xolair-治療患者經(jīng)受一種感染，當用標準糞便檢查診斷，與之比較安慰劑對照為42%(29/69)。對感染的比值比[odds ratio]點估算值為1.96，95%可信區(qū)間(0.88，4.36)表明在本研究任何地方接受Xolair患者比沒有接受藥物患者感染可能性較高從0.88至4.36倍。通過測量糞卵計數(shù)對適當抗-土源性蠕蟲感染的治療反應治療組間沒有差別。
5.8 實驗室檢驗
給予Xolair后由于Xolair形成血清總IgE水平增加：IgE復合物[見臨床藥理學(12.2)]。Xolair終止后血清總IgE水平升高可能持續(xù)直至1年。終止藥物后小于1年得到血清總IgE水平不要使用，對過敏性哮喘患者再評估給藥方案，因為這些水平可能不反映穩(wěn)態(tài)游離IgE水平。
6 不良反應
Xolair使用曾伴隨以下：
● 過敏性反應[見黑框警告和警告和注意事項(5.1)]
●惡性病[見警告和注意事項(5.2)]
因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。
6.1 在過敏性哮喘中臨床試驗經(jīng)驗
成年和青少年患者12歲和以上
下面描述數(shù)據(jù)反映在或安慰劑-對照或其他對照哮喘研究對2076例成年和青少年患者年齡12和以上，包括1687例患者被暴露共6個月和555例被暴露共一年或以上Xolair的暴露。接受Xolair患者平均年齡為42歲，有134例患者65歲或以上；60%為婦女，和85%高加索人?；颊呓邮躕olair 150至375 mg每2或4周或，對賦予對照組患者，有或無一種安慰劑標準治療。
最頻繁導致臨床干預(如，終止Xolair，或需要同時藥物治療某種不良事件)不良事件是注射部位反應(45%)，病毒感染(23%)，上呼吸道感染(20%)，竇炎(16%)，頭痛(15%)，和咽炎(11%)。在Xolair-治療患者和對照患者這些事件被觀察到在相似率。
表4顯示來自四項安慰劑-對照哮喘研究發(fā)生≥ 1%和在接受Xolair患者比接受安慰劑患者更頻不良反應。用來自國際醫(yī)學術語(IMN)字典愿用名詞對不良事件分類。注射部位反應被與其他不良事件報告分開記錄和在下面表4中被描述。
注射部位反應
在Xolair-治療患者中任何嚴重程度注射部位反應發(fā)生率45%與之比較安慰劑-治療患者為43%。注射部位反應的類型包括： 瘀傷，發(fā)紅，溫暖，灼熱，刺痛，瘙癢，蕁麻疹[hive]形成，疼痛，硬結(jié)，塊，和炎癥。
Xolair-治療患者嚴重注射部位反應發(fā)生與安慰劑組患者比較更頻(12%相比9%)。
注射部位反應的大多數(shù)發(fā)生在注射后1小時內(nèi)，持續(xù)短于8天，和一般地在隨后給藥訪問時頻數(shù)減少。
6.2 在慢性特發(fā)性蕁麻疹中臨床試驗經(jīng)驗
成年和青少年患者12歲和以上
在三項12周安慰劑-對照，多-劑量臨床研究(CIU研究2)和24周時間(CIU研究1和3)評估Xolair為CIU治療的安全性。在CIU研究1和2中，患者接受Xolair 75，150，或300 mg或安慰劑每4周添加至他們的H1抗組織胺治療的基線水平治療期自始至終。在CIU研究3患者被隨機至Xolair 300 mg或安慰劑每4周添加至他們的H1抗組織胺治療基線水平。下面描述數(shù)據(jù)反映對納入733例患者Xolair暴露和在三項臨床試驗中接受至少1劑Xolair，包括684例患者暴露共12 周和427例被暴露共24周。接受Xolair 300 mg患者平均年齡為43歲，75%為婦女，和89%為白種人。對接受Xolair 150 mg和75 mg患者人口統(tǒng)計指標圖形相似。
表5顯示發(fā)生≥ 2%接受Xolair(150或300mg)患者和比接受安慰劑患者更頻不良事件。來自研究2和研究1和3頭12周不良事件被合并。
注射部位反應
研究期間發(fā)生任何嚴重程度的注射部位反應與2中安慰劑-治療患者(0.8%)比較，Xolair-治療患者較多[在300 mg 11例患者(2.7%)，在150 mg 1例患者(0.6%)]。注射部位反應類型包括： 腫脹，紅斑，疼痛，瘀傷，瘙癢，出血和蕁麻疹。這些事件沒有導致研究終止或治療中斷。
6.3 免疫原性
在為批準哮喘臨床研究中在用約1/1723例(< 0.1%)Xolair治療患者檢測對Xolair抗體。在3期慢性特發(fā)性蕁麻疹CIU臨床試驗中被治療患者沒有可檢測到的抗體，但由于抗-治療抗體采樣時間Xolair的水平和對有些患者丟失樣品，在這些臨床研究中只有733例被治療患者的88%被測定曾被測定對Xolair的抗體。數(shù)據(jù)反映ELISA分析測試結(jié)果被考慮對Xolair抗體陽性患者百分率和是高度依賴于分析的靈敏度和特異性。此外，在分析中觀察到抗體陽性發(fā)生率可能受幾種因素影響包括樣品處理，采樣時間，同時藥物，和所患疾病。因此，對Xolair抗體的發(fā)生率與對其他產(chǎn)品抗體的發(fā)生率的比較可能是誤導。
6.4 上市后經(jīng)驗
批準使用Xolair后期間在12歲和以上成年和青少年患者中曾鑒定以下不良反應。因為這些 反映是從人群大小不確定自愿報告的，總是不可能可靠估算其頻數(shù)或確定與藥物暴露因果相互關系。
過敏性反應： 根據(jù)自發(fā)性報告和從2003年6月至2006年12月約57,300患者估計暴露，歸咎于Xolair使用過敏性反應頻數(shù)被估計是至少0.2%患者。過敏性反應的診斷標準是涉及皮膚或粘膜組織，和，或氣道受損，和/或血壓減低有或無伴癥狀，和與Xolair給予時間相互關系與無其他可鑒定的原因。在這些被報告病例體征和癥狀包括支氣管痙攣，低血壓，昏厥，蕁麻疹，喉或舌的血管水腫，呼吸困難，咳嗽，胸悶，和/或皮膚血管水腫。89%病例中報告涉及肺。低血壓或14%病例報告昏厥。15%報告病例導致住院。在24%病例報告中與Xolair無關的既往過敏性反應史。
歸咎于Xolair過敏性反應報告病例中，39%發(fā)生與首次劑量，19%發(fā)生與第二次劑量，10% 發(fā)生與第三劑量，而其余隨后給藥后。一例發(fā)生在39劑后(繼續(xù)治療19個月后，過敏性反應 發(fā)生當在間隔3個月后治療重新開始)。在這些病例中過敏性反應發(fā)病時間35%是至30分鐘，16%大于30和至60分鐘，2%中大于60和至90分鐘，6%大于90和至120分鐘，5%大于2小時和至6 小時，14%大于6小時和至12小時，8%中大于12小時和至24小時，而5%中大于24小時和直至4天。在9%病例發(fā)病時間不知道。
23例患者經(jīng)受過敏性反應用Xolair再激發(fā)[rechallenged]和18例患者有相似過敏性反應癥狀重現(xiàn)。此外，在4例以前只經(jīng)受蕁麻疹患者用Xolair再激發(fā)發(fā)生過敏性反應。
嗜酸性情況：曾報道嗜酸性情況[見警告和注意事項(5.5)]。
發(fā)熱，關節(jié)痛，和皮疹：在批準使用Xolair后曾報道一系列[constellation]體征和癥狀包括關節(jié)炎/關節(jié)痛，皮疹(蕁麻疹或其他形式)，發(fā)熱和淋巴結(jié)腫大相似于血清病[見警告和注意事項(5.6)]。
血液學：曾報道嚴重血小板減少。
皮膚： 曾報道脫發(fā)。
7 藥物相互作用
未曾用Xolair進行正式的藥物相互作用研究，
未曾有過敏性哮喘患者中評價同時使用Xolair和便影院免疫治療。
未曾在有CIU患者研究Xolair與免疫抑制劑治療聯(lián)用。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠類別 B
妊娠暴露注冊
有一個妊娠暴露注冊監(jiān)視妊娠期間暴露于Xolair婦女結(jié)局。鼓勵患者電話1-866-4XOLAIR (1-866-496-5247)或訪問www.xolairpregnancyregistry.com為關于妊娠暴露注冊和納入步驟信息。
風險總結(jié)
在妊娠婦女中未曾進行用Xolair適當和對照良好研究。所有妊娠，不管藥物暴露，對主要畸形有背景率2至4%，和妊娠丟失15至20%。在動物生殖研究中，食蟹猴用皮下劑量奧馬珠單抗至最大推薦人用劑量(MRHD)的10倍未觀察到胎兒危害的證據(jù)。因為動物生殖研究是不能總是人發(fā)育的預測，妊娠期間只有明確需要不應使用Xolair。
臨床考慮
一般說來，當妊娠進展單克隆抗體已線性方式跨越胎盤轉(zhuǎn)運，在第三個三個月轉(zhuǎn)運量最大。
數(shù)據(jù)
動物數(shù)據(jù)
曾在食蟹猴在奧馬珠單抗皮下劑量直至75 mg/kg(在mg/kg基礎上約MRHD的10倍)進行生殖研究。當在器官形成期自始自終給予奧馬珠單抗未觀察到母體毒性，胚胎毒性，或致畸胎性的證據(jù)。當妊娠晚期，分娩和哺乳自始至終給予奧馬珠單抗對胎兒或新生畜生長不引發(fā)不良效應。子宮內(nèi)暴露和28天哺乳后新生畜血清奧馬珠單抗水平為母畜血清水平11%和94%間。乳汁中奧馬珠單抗水平為母畜血清濃度是0.15%。
8.3 哺乳母親
不知道Xolair是否存在于人乳汁中；但是，IgG在人乳汁中存在小量。在食蟹猴中，測量奧馬珠單抗乳水平在母體血清濃度的0.15%[見特殊人群中使用(8.1)]。哺乳的發(fā)育和健康獲益 應與母親對Xolair的臨床需要和對被哺乳兒童來自Xolair任何潛在的不良作用或來自母體條件在一起考慮。當哺乳婦女給予Xolair謹慎對待。
8.4 兒童使用
過敏性哮喘
在2項研究在926例(Xolair 624例；安慰劑302例)6至<12歲哮喘患者中評價Xolair對過敏性哮喘的安全性和有效性。一項研究是一個關鍵性研究與成年和青少年哮喘研究1和2相似設計和進行[見臨床試驗(14.1)]。其他研究主要是一個安全性研究和包括療效評價作為第二位結(jié)局。在關鍵性研究中，Xolair-治療患者加重率有統(tǒng)計學顯著的減低(加重被定義為哮喘的惡化需要用全身性皮質(zhì)激素治療或基線吸入性皮質(zhì)激素治療ICS劑量加倍)，但Xolair-治療患者與安慰劑比較其他療效變量例如夜間癥狀評分，β-激動劑使用，和氣流的測量(FEV1)沒有顯著差別。考慮≥12歲Xolair-治療患者見到過敏性反應和惡性病的風險和在關鍵性兒童研究Xolair的不大的[modest]療效，風險-獲益評估不支持在在6至<12歲患者中使用Xolair。盡管在這些兩項研究用Xolair治療患者沒有發(fā)生過敏性反應或惡性病，研究是不足以解決這些關注因為有過敏性反應或惡性病史的患者被排除，而且暴露的時間和樣本大小不足以在6至<12歲患者中排除這些風險。此外，沒有理由預計較年輕兒童患者將沒有在用Xolair成年和青少年患者見到的過敏性反應和惡性病風險[見警告和注意事項(5.1)(5.2);和不良反應(6)]。
因為在成年和青少年Xolair使用過敏性反應和惡性病關聯(lián)的安全性關注不需要在0-5歲患者中研究。
慢性特發(fā)性蕁麻疹
在三項隨機，安慰劑-對照CIU研究包括在39例12至17歲患者中(Xolair 29，安慰劑 10)評價Xolair對有CIU青少年患者的安全性和有效性。觀察每周瘙癢評分數(shù)字減低，而不良反應與18 歲和以上患者中報道相似。
未在小于12歲CIU患者進行用Xolair臨床研究。考慮在≥ 12歲Xolair-治療患者見到過敏性反應和惡性病的風險，Xolair使用的風險-獲益評估不支持在患者<12歲使用。因此，建議在這個患者群不使用Xolair。
8.5 老年人使用
在臨床研究134例過敏性哮喘患者和37例CIU的3期研究65歲或以上用Xolair治療患者。盡管在這些研究沒有觀察到明顯年齡-相關差別，年齡65和以上患者數(shù)不夠充分不能確定他們反應與較年輕患者是否不同。
10 藥物過量
尚未確定Xolair的最大耐受量。曾給予患者單次靜脈劑量直至4,000 mg無劑量限制毒性。最高累計劑量給予患者是44,000 mg歷時20周期間，不伴有毒性。
11 一般描述
Xolair是一種重組DNA-衍生人源化IgG1κ單克隆抗體選擇性結(jié)合至人免疫球蛋白E(IgE)?？贵w有分子量約149千道爾頓。Xolair是通過中國倉鼠卵巢細胞懸浮含抗菌素慶大霉素營養(yǎng)介質(zhì)培養(yǎng)。最終產(chǎn)品不能檢測到慶大霉素。
Xolair是一種在單次使用小瓶含無菌，白色，無防腐劑，凍干粉，用無菌注射用水(SWFI)，USP重建，和作為皮下(SC)注射給藥。每202.5 mg小瓶奧馬珠單抗還含L-組氨酸(1.8 mg)，L-組氨酸鹽酸鹽一水化物(2.8 mg)，聚山梨醇20(0.5 mg)和蔗糖(145.5 mg)和是被設計用1.4 mL SWFI，USP重建后在1.2 mL輸送150 mg的奧馬珠單抗。
12 臨床藥理學
12.1 作用機制
過敏性哮喘
奧馬珠單抗抑制IgE與在肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面高親和力IgE受體(FcεRI)的結(jié)合。減低FcεRI-攜帶細胞上表面結(jié)合的IgE限制過敏性反應的介導物釋放的程度。在特應性[atopic]患者中用Xolair治療還減低嗜堿性粒細胞上FcεRI受體數(shù)。
慢性特發(fā)性蕁麻疹
奧馬珠單抗結(jié)合至IgE和減低游離IgE水平。隨后地，細胞上IgE受體(FcεRI)下調(diào)。通過奧馬珠單抗這些效應導致慢性特發(fā)性蕁麻疹CIU癥狀改善機制不知道。
12.2 藥效動力學
過敏性哮喘
在臨床研究中，在首次給藥和維持劑量間后1小時內(nèi)血清游離IgE水平以依賴劑量方式減低。用推薦劑量時平均血清游離IgE減低大于96%。首次劑量后由于奧馬珠單抗：IgE復合物的形成，它比游離IgE消除速率較慢，血清總IgE水平(即，結(jié)合和未結(jié)合)增加。在首次劑量后16周時，當用標準分析平均血清總IgE水平是治療前的五-倍較高。Xolair終止給藥后，Xolair-誘導總IgE增加和游離IgE被可逆性減低，藥物沖洗后未觀察到IgE水平反彈。Xolair終止后總IgE水平?jīng)]有返回治療前水平直至一年。
慢性特發(fā)性蕁麻疹
在CIU患者臨床研究中，Xolair 治療導致劑量-依賴血清游離IgE的減低和血清總IgE水平的增加，與過敏性哮喘患者中觀察相似。首次皮下給藥后3天觀察到游離IgE的最大抑制。每4周重復給藥1次后，治療的12和24周間給藥前血清游離IgE水平維持穩(wěn)定。首次給藥后由于奧馬珠單抗-IgE復合物的形成血清中總IgE水平增加，與游離IgE比較有較慢消除速率。在75 mg直至300 mg每4周重復給藥1次后，在第12周時平均給藥前血清總IgE水平與治療前水平比較是較高2-至3-倍，而在治療12和24周間維持穩(wěn)定。Xolair給藥終止后，游離IgE水平增加和總IgE水平減低趨向治療前水平跨越16-周隨訪期。
12.3 藥代動力學
SC給藥后，奧馬珠單抗被吸收有平均絕對生物利用度62%。在有哮喘成年和青少年患者單次SC給藥后，奧馬珠單抗緩慢地被吸收，平均7-8天到達血清峰濃度。在有CIU患者中，血清峰濃度與單次SC劑量后時間相似。在劑量大于0.5 mg/kg奧馬珠單抗的藥代動力學是線性。有哮喘患者中，多次劑量Xolair后，在穩(wěn)態(tài)時從第0至14天血清濃度時間曲線下面積是首次劑量后直至6-倍。在有CIU患者中，奧馬珠單抗跨越劑量范圍75 mg至600 mg給予作為單次皮下劑量為線性藥代動力學。重復給藥從75至300 mg每4周后，奧馬珠單抗的血清谷濃度隨劑量水平成正比例地增加。
體外，奧馬珠單抗與IgE形成有限大小復合物。在體外或體內(nèi)未觀察到沉淀復合物和分子量大于1百萬道爾頓復合物。在食蟹猴中組織分布研究顯示任何器官或組織無特異性攝入125I-奧馬珠單抗。在有哮喘患者SC給予后奧馬珠單抗的表觀分布容積為78 ± 32 mL/kg。在有CIU患者中，根據(jù)群體藥代動力學，奧馬珠單抗的分布與哮喘患者相似。
奧馬珠單抗的清除涉及IgG清除過程以及通過特異性結(jié)合和與其目標配體，IgE形成復合物清除。IgG的肝臟消除不包括肝網(wǎng)址內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)和內(nèi)皮細胞內(nèi)降解。完整IgG也在膽汁中被排泄。在用小鼠和猴研究中，奧馬珠單抗：IgE復合物是被與RES內(nèi)Fcγ受體相互作用消除以速率一般較快于IgG清除率。在哮喘患者奧馬珠單抗血清消除半衰期平均26天，與表觀清除率平均2.4 ± 1.1 mL/kg/day。體重加倍約加倍表觀清除率。在CIU患者中，在穩(wěn)態(tài)時，根據(jù)群體藥代動力學，奧馬珠單抗血清消除半衰期平均24天和表觀清除率平均240 mL/day(對80 kg患者相當于3.0 mL/kg/day)。
特殊人群
過敏性哮喘
有過敏性哮喘患者中分析奧馬珠單抗群體藥代動力學以評價人口統(tǒng)計指標特征的影響。這些數(shù)據(jù)的分析提示對年齡(12-76歲)，種族，人種，或性別無需劑量調(diào)整。
慢性特發(fā)性蕁麻疹
在患者有慢性特發(fā)性蕁麻疹CIU中分析奧馬珠單抗的群體藥代動力學以評價人口統(tǒng)計指標特征和其他因素對奧馬珠單抗暴露的影響。通過分析奧馬珠單抗?jié)舛群团R床反應間相互關系評價協(xié)變量效應。這些分析顯示不需要對年齡(12 至75歲)，種族/人種，性別，體重，體重指數(shù)或基線IgE水平調(diào)整劑量。
13 非臨床毒理學
13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損
在動物中未進行長期研究評價Xolair的致癌性潛能。
在雄性和雌性食蟹猴接受Xolair在皮下劑量至75 mg/kg/week(在mg/kg基礎上為推薦人用最大劑量約10倍)對生育力和生殖行為無影響。
14 臨床研究
14.1 過敏性哮喘
成年和青少年患者12歲和以上
在三項隨機，雙盲，安慰劑-對照，多中心試驗評價Xolair的安全性和療效。
試驗納入12至76歲，有中度至嚴重持續(xù)(NHLBI標準)哮喘至少一年，和對常年吸入性過敏原的一個皮試陽性反應患者。在所有試驗中，Xolair給藥是根據(jù)體重和基線血清總IgE濃度。所有患者被要求有基線IgE 30和700 IU/mL間和體重不超過150 kg。患者被按照一個給藥表治療給予至少0.016 mg/kg/IU(IgE/mL)Xolair或匹配容積安慰劑歷時各個4-周期間。每4周最大Xolair 劑量為750 mg。
在所有三項試驗加重被定義為哮喘惡化需要用全身皮質(zhì)激素治療或基礎吸入性皮質(zhì)激素治療ICS劑量加倍。在門診情況大多數(shù)加重和大多數(shù)用全身皮質(zhì)激素治療。Xolair和安慰劑-治療患者間住院率無顯著不同；但是，總體住院率小。經(jīng)歷加重患者中，治療組間加重嚴重程度分布相似。
哮喘研究1和2
在篩選時，哮喘研究1和2中患者有在一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)預計的40%和80%間。所有患者有β2-激動劑給予后FEV1改善至少12%。所有患者是有癥狀和正在用吸入性皮質(zhì)激素治療(ICS)和短作用β2-激動劑?；颊呓邮芷渌瑫r控制藥物被排除，和當研究時禁止開始附加控制藥物。排除當前吸煙患者。
各研究由一個磨合期實現(xiàn)穩(wěn)定轉(zhuǎn)換至共同ICS(二丙酸氯地米松[beclomethasone dipropionate])，接著隨機化至Xolair或安慰劑組成?；颊呓邮躕olair共16周與一個不變皮質(zhì)激素劑量除非一個急性加重需要增加。然后患者進入一個吸入性皮質(zhì)激素ICS減低相12周期間ICS劑量意向逐步方式減低。
研究被分開對穩(wěn)定皮質(zhì)激素和皮質(zhì)激素減低時相分析各組中每個患者哮喘加重數(shù)的分布。
在用Xolair治療患者與安慰劑比較(表6)時哮喘研究1和2中每個患者的加重數(shù)兩研究都減少。
在這些研究中還評價測量氣流(FEV1)和哮喘癥狀。不知道治療-伴差別的臨床相關性。表7顯示來自哮喘研究1穩(wěn)定皮質(zhì)激素時相結(jié)果。在表7展示來自哮喘研究2穩(wěn)定皮質(zhì)激素時相和哮喘研究1和2皮質(zhì)激素減低時相都相似。
在哮喘研究3中，對篩選FEV1沒有限制，而且與哮喘研究1和2不一樣，允許用長效β2-激動劑?；颊弑唤邮苤辽?000 μg/day丙酸氟替卡松[fluticasone propionate]和一個亞組還接受口服皮質(zhì)激素。接受其他同時控制藥物患者被排除，而且研究時禁止開始另外控制藥物。排除當前吸煙的患者。
研究由一個磨合期實現(xiàn)穩(wěn)定轉(zhuǎn)換至一種共同ICS(丙酸氟替卡松)，接著隨機化至Xolair或安慰劑組成?；颊甙粗挥肐CS或ICS與同時使用口服皮質(zhì)激素分層。患者接受Xolair共16周用一個不變皮質(zhì)激素劑量除非一種急性加重需要增加。然后患者進入一個16周ICS減少時相期間ICS或口服皮質(zhì)激素意向逐步方式減低。
用Xolair治療患者與安慰劑-治療患者加重數(shù)相似(表8)。缺乏一種觀察到的治療效應可能與哮喘研究1和2患者人群差異，研究樣本大小或其他因素相關。
6至< 12歲兒童患者
尚未在6至11歲兒童患者中用Xolair進行臨床研究[見特殊人群中使用(8.4)]
<6歲兒童患者
尚未在小于6歲兒童患者用Xolair進行臨床研究[見特殊人群中使用(8.4)]
14.2 慢性特發(fā)性蕁麻疹(Chronic Idiopathic Urticaria, CIU)
成年和青少年患者12歲和以上
在兩項安慰劑-對照，多-劑量臨床研究24周時間(CIU研究1; n= 319)和12周時間(CIU研究2; n=322)中評估Xolair對治療CIU的安全性和療效?；颊咄ㄟ^每4周SC注射接受Xolair 75，150，或300 mg或安慰劑添加至它們的H1抗組織胺治療共24或12周基線水平，隨后是一個16-周沖洗觀察期?？偣?40例患者(165男性，475女性)被包括為療效分析。大多數(shù)患者是白種人(84%)和中位年齡為42歲(范圍12–72)。
通過每周蕁麻疹活動評分(UAS7，范圍0–42)測量疾病嚴重程度，是每周瘙癢嚴重程度評分(范圍0–21)和每周蕁麻疹[hive]計數(shù)評分(范圍0–21)的組合。所有患者盡管已經(jīng)使用一種H1抗組織胺共至少2周，被要求在隨機化前7天有UAS7 ≥ 16，和每周瘙癢嚴重程度評分 ≥ 8。
在基線時盡管使用一種被批準劑量的H1抗組織胺，跨越治療組和范圍13.7和14.5間每周瘙癢嚴重程度均數(shù)評分是相當平衡。在納入時跨越治療組報道的CIU中位時間是2.5和3.9年間(有一個總體受試者-水平范圍0.5至66.4年)。
在CIU研究1和2兩項中，接受Xolair 150 mg或300 mg患者在第12周時的每周瘙癢嚴重程度評分和每周蕁麻疹[hive]計數(shù)評分都比安慰劑從基線更大減低。從CIU研究1 (表9)所顯示代表性結(jié)果; CIU研究2中觀察到相似結(jié)果。75-mg劑量未顯示恒定療效證據(jù)和未被批準使用。
圖1修飾的意向治療患者按治療組每周瘙癢嚴重程度平均評分。
在CIU研究1中，用Xolair 300 mg治療在第12周時與Xolair 150 mg (15%)，Xolair 75 mg (12%)，和安慰劑組(9%)治療患者比較有較大比例患者(36%)報道無瘙癢和無蕁麻疹[hives](UAS7=0)。在CIU研究2中觀察到相似結(jié)果。
16 如何供應/貯存和處置
Xolair是作為凍干無菌粉在一個單次使用，無防腐劑5 mL小瓶中供應。每個小瓶輸送150 mg Xolair，用1.4 mL SWFI，USP重建。每個紙盒含一個單次使用小瓶的Xolair?(奧馬珠單抗[omalizumab]) NDC 50242-040-62。
Xolair應在控制環(huán)境溫度(≤ 30°C[ ≤ 86°F])運送。貯存Xolair在冰箱條件2?8°C (36?46°F)。超出紙盒標記失效日期不要使用。
當小瓶貯存在2?8°C(36?46°F)重建后8小時內(nèi)，或當貯存在室溫時在4小時內(nèi)使用為皮下給藥。
重建的Xolair小瓶應保護避免直接陽光。
17 患者咨詢資料
見FDA-批準的患者使用說明書(用藥指南)
17.1 對患者信息
提供和指導患者在開始治療和隨后每次治療前閱讀伴隨用藥指南。本文件結(jié)束打印用藥指南全文。
告知患者用Xolair危及生命過敏性反應風險包括以下幾點[見警告和注意事項(5.1)]：
●有Xolair給予后直至4天發(fā)生過敏性反應報告。
●只應由衛(wèi)生保健情況中由衛(wèi)生保健提供者給予Xolair。
●給藥后應密切觀察患者。
●應告知患者過敏性反應的體征和癥狀。
●應指導患者這類體征和癥狀發(fā)生應立即求醫(yī)。
指導患者接受Xolair不要減低劑量，或停止用任何其他哮喘或CIU藥物除非由他們的醫(yī)生指導。告知患者開始Xolair治療后他們的哮喘或CIU癥狀可能不見立即改善。
妊娠暴露注冊
鼓勵暴露于Xolair的妊娠婦女納入Xolair妊娠暴露注冊[1-866-4XOLAIR (1-866-496-5247)]或visit www.xolairpregnancyregistry.com (8.1)。
