專家介紹
劉吉華：中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師。江蘇省“六大人才高峰計劃”第五批高層次人才培養(yǎng)對象，江蘇省植物生理學(xué)會常務(wù)理事。主要從事中藥活性成分生物轉(zhuǎn)化及制備、中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及新藥創(chuàng)制等研究工作。作為項目負責(zé)人主持國家“十二五”新藥創(chuàng)制重大專項、國家自然科學(xué)基金等項目多項；近年來發(fā)表研究論文（SCI 收錄）40 余篇，申請專利10 余項。
正文
神經(jīng)病理性疼痛中神經(jīng)生長因子的作及其相關(guān)鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)進展
顏冰，戴文玲，劉吉華*
（中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院 江蘇省中藥評價與轉(zhuǎn)化重點實驗室，江蘇 南京 211198）
[ 摘要] 神經(jīng)生長因子（NGF）是一種重要的致痛物質(zhì)，可通過促進外周炎癥反應(yīng)、傷害感受器敏化、異位放電、交感神經(jīng)芽生及中樞敏化參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和維持，NGF 及其受體已成為臨床鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)的重要靶點。目前，已研發(fā)出多種NGF 抗體及NGF 與其受體的小分子抑制劑用于治療神經(jīng)病理性疼痛。綜述NGF 參與調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛的機制及調(diào)節(jié)NGF 的鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)進展，為靶向NGF 治療神經(jīng)病理性疼痛的研究提供參考。
神經(jīng)病理性疼痛是軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷或功能紊亂而導(dǎo)致的疼痛，全球約有6% ~ 8% 的人患有神經(jīng)病理性疼痛。神經(jīng)病理性疼痛病程短則數(shù)月長則數(shù)年，常伴隨睡眠障礙、焦慮、抑郁，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員之一，廣泛分布于外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌以及腺體中，在胚胎發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、造血等方面具有重要作用。近年來，NGF 及其受體已成為治療神經(jīng)病理性疼痛的新靶點，人源化NGF 單克隆抗體已進入臨床試驗階段，具有良好的臨床應(yīng)用前景。本文就目前NGF 參與調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛的具體機制和調(diào)節(jié)NGF 的鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)進展進行綜述，以期為疼痛研究和相關(guān)藥物研發(fā)提供參考。
1 神經(jīng)生長因子參與調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛的作用機制
1.1 神經(jīng)生長因子的異常表達
在胚胎和幼年動物體內(nèi)，NGF 主要由靶組織（包括皮膚、肌肉和血管組織）內(nèi)神經(jīng)合成分泌，促進神經(jīng)纖維生長、分化和損傷修復(fù)；正常成年機體內(nèi)中樞和外周神經(jīng)纖維的生存不依賴于NGF，神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)NGF蛋白水平極低，而損傷、炎癥等情況下炎癥細胞及神經(jīng)膠質(zhì)細胞、施旺細胞（Schwann cell）、成纖維細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞、結(jié)締組織、肌肉細胞等可大量分泌NGF，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，促進損傷修復(fù)，維持機體穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，NGF 的異常表達與神經(jīng)病理性疼痛密切相關(guān)。在坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷（chronic instructioninjury，CCI）、脊神經(jīng)結(jié)扎（spinal nerve ligation，SNL）、紫杉醇等誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛動物模型中NGF 蛋白水平異常升高，臨床神經(jīng)病理性疼痛患者NGF 表達上調(diào)。其中，在CCI 誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛模型中術(shù)側(cè)坐骨神經(jīng)、背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）、脊髓背角NGF 蛋白或轉(zhuǎn)錄水平均顯著增高。足底注射NGF 可劑量依賴性誘發(fā)大鼠熱痛過敏和機械痛超敏，其中熱痛過敏可持續(xù)24 h，機械痛超敏持續(xù)2 周，人皮下注射NGF 也出現(xiàn)長達7 周的痛覺過敏。應(yīng)用NGF 抗體可顯著緩解SNL、鏈脲霉素（streptozotocin，STZ）、CCI、腫瘤壓迫分別誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛。以上研究表明：NGF 的異常表達是導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的重要原因，抑制NGF 可能是治療神經(jīng)病理性疼痛的有效策略。
1.2 神經(jīng)生長因子與炎癥
NGF 對炎癥反應(yīng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，如在阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中，NGF 可通過抑制炎癥反應(yīng)、促進神經(jīng)修復(fù)從而維持大腦功能，但在神經(jīng)病理性疼痛中NGF 主要通過影響炎癥介質(zhì)的釋放間接促進痛覺敏化。神經(jīng)損傷可誘導(dǎo)炎癥細胞聚集，其中巨噬細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、T 細胞、B 細胞等炎癥細胞可分泌NGF 并表達NGF 高親和力受體原肌球蛋白受體激酶A（tyrosinekinase receptor A，TrkA）和低親和力受體p75，肥大細胞還可通過自分泌NGF形成正反饋循環(huán)，進一步促進損傷部位炎癥反應(yīng)。一方面，NGF 與肥大細胞表面NGF 受體結(jié)合可促進肥大細胞脫顆粒，釋放腫瘤壞死因子、白細胞介素、組胺、前列腺素等炎癥介質(zhì)敏化傷害性感受神經(jīng)元，促進痛覺過敏。Sousa-Valente等發(fā)現(xiàn)NGF 可促進肥大細胞釋放前列素D2（prostaglandinD2，PGD2），而PGD2 合成酶抑制劑可顯著緩解TrkA 基因敲入小鼠骨關(guān)節(jié)炎疼痛，對野生型小鼠骨關(guān)節(jié)炎疼痛無緩解作用，表明NGF 可通過促進肥大細胞釋放PGD2，從而激活傷害性神經(jīng)元，促進痛覺敏化。另一方面，NGF可與外周感覺神經(jīng)元細胞表面TrkA 受體結(jié)合促進P 物質(zhì)（substanceP，SP）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitoningene-relatedpeptide，CGRP）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophic factor，BDNF） 等神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放，釋放的神經(jīng)遞質(zhì)與脊髓神經(jīng)元表面相應(yīng)受體結(jié)合，進一步激活神經(jīng)元及周圍膠質(zhì)細胞，誘發(fā)神經(jīng)源性炎癥。
1.3 神經(jīng)生長因子與傷害感受器敏化
神經(jīng)損傷后外周分泌的NGF 作用于傷害感受器表面TrkA 受體，通過激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellularsignal-regulatedkinase，ERK）、磷脂酶C （phospholipaseC，PLC）/蛋白激酶C（proteinkinase C，PKC）等胞內(nèi)信號通路，致敏酸敏感性離子通道2/3（acid-sensingionchannel，ASIC2/3）、瞬時受體電位香草酸亞型1（transientreceptor potential vanilloid 1，TRPV1）、瞬時感受器電位M8 （transientreceptor potential melastatin 8，TRPM8）等離子通道，降低離子通道開放閾值，并增加離子通道蛋白表達，促使其向細胞膜轉(zhuǎn)移，從而降低神經(jīng)元動作電位閾值，提高神經(jīng)元興奮性。例如NGF可上調(diào)DRG 神經(jīng)元膜表面TRPV1 蛋白表達，使外周和中樞TRPV1 活性持續(xù)增強并提高辣椒素誘導(dǎo)的內(nèi)向電流。Eskander 等報道稱，NGF 可上調(diào)脊髓和足底皮膚亞麻油酸及花生四烯酸衍生物含量，并發(fā)現(xiàn)NGF 可通過調(diào)節(jié)磷脂酶A2（phospholipaseA2，PLA2）提高氧化脂質(zhì)水平從而激活TRPV1，進而參與疼痛的產(chǎn)生及維持。
近年發(fā)現(xiàn)的一類不屬于經(jīng)典C 傷害性感受器的寂靜性傷害感受器，正常的生理性刺激不能激活這類感受器，但炎癥及多種化學(xué)刺激可活化此類傷害性感受器。寂靜性傷害感受器主要分布于關(guān)節(jié)、膀胱、皮膚等組織，占C 傷害性感受器的20% 左右。低頻率放電刺激可激活機械敏感的寂靜性傷害感受器，促進神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持。研究報道，NGF 可激活寂靜性傷害感受器。Prato 等在DRG 神經(jīng)元中鑒定出一種表達尼古丁乙酰膽堿受體亞型3（CHRNA3）的寂靜性傷害感受器，并發(fā)現(xiàn)NGF 可能通過ERK1/2 激活機械門控離子通道PIEZO-2，從而使CHRNA3 陽性的寂靜性傷害感受器發(fā)生敏化，導(dǎo)致痛覺過敏。
1.4 神經(jīng)生長因子與異位放電
神經(jīng)病理性疼痛中傳入神經(jīng)元的異位放電是導(dǎo)致自發(fā)痛的重要原因。DRG 神經(jīng)元表達多種鈉、鈣離子通道，外周神經(jīng)損傷后該部位或鄰近未受損的DRG 神經(jīng)元表面多種電壓依賴性離子通道的密度與功能均發(fā)生改變，產(chǎn)生大量異常動作電位，即異位放電。文獻報道稱，人足背部注射NGF 可降低皮膚電閾值和活動依賴性傳導(dǎo)速度，促進異位放電的產(chǎn)生和傳導(dǎo)并導(dǎo)致痛覺敏化。研究表明：NGF 與多種鈉離子通道表達相關(guān)，異常高表達的NGF 可誘發(fā)DRG 鈉離子通道如Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9 等表達增加，從而參與調(diào)控神經(jīng)病理性疼痛。Nav1.7 基因敲除鼠足底注射NGF后，未出現(xiàn)NGF 導(dǎo)致的痛覺過敏。應(yīng)用NGF 抗體可減少結(jié)腸感覺神經(jīng)元中腸梗阻誘導(dǎo)增加的河豚毒素不敏感型（tetrodotoxin-resistant，TTX-R）鈉通道的基因表達及活性，緩解內(nèi)臟痛。
1.5 神經(jīng)生長因子與交感神經(jīng)芽生
正常機體內(nèi)DRG 部位的交感神經(jīng)并不支配感覺神經(jīng)元，但研究發(fā)現(xiàn)在坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷（sparednerve injury，SNI）等神經(jīng)病理性疼痛動物模型中，DRG 內(nèi)交感神經(jīng)出芽并入侵感覺神經(jīng)元，形成籃狀結(jié)構(gòu)；阻斷交感神經(jīng)功能可減少籃狀結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生，緩解神經(jīng)病理性疼痛。NGF 與交感神經(jīng)芽生有密切聯(lián)系，用NGF 基因敲入小鼠制備的CCI 模型DRG 內(nèi)交感神經(jīng)出芽數(shù)量高于野生型小鼠，機械痛超敏和熱痛過敏更加嚴重；應(yīng)用基質(zhì)金屬蛋白酶2/9（matrixmetalloproteinase 2/9，MMP-2/9） 抑制劑抑制NGF 成熟體降解誘導(dǎo)內(nèi)源性NGF 水平升高，可誘發(fā)大鼠交感神經(jīng)出芽，促進機械痛超敏和熱痛過敏。以上研究表明：異常高表達的NGF 可通過促進交感神經(jīng)芽生參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生及維持。
1.6 神經(jīng)生長因子與脊髓中樞敏化
NGF 與其受體TrkA 結(jié)合可形成復(fù)合體并內(nèi)化進入胞內(nèi)，逆向運輸至DRG 胞體，促進肽能痛覺神經(jīng)元釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如SP、CGRP 和BNDF 等進入脊髓背角，與背角神經(jīng)元突觸后膜表面受體結(jié)合，增加脊髓神經(jīng)元興奮性，放大痛覺信號。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體激活是形成中樞敏化的關(guān)鍵因素，研究顯示BDNF 可增強突觸后膜NMDA 電流，應(yīng)用NMDA 受體抑制劑MK-801 可阻斷NGF 誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)。BDNF 也可通過鉀氯共轉(zhuǎn)運體（K+-Cl- cotransporter 2，KCC2）影響氯離子反轉(zhuǎn)電位，導(dǎo)致氨基丁酸和（或）甘氨酸通道產(chǎn)生興奮性氯化物，進一步促進中樞敏化。
2 調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子的鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)
研究表明，抑制NGF 及其受體可有效緩解神經(jīng)病理性疼痛?；贜GF 及其受體的鎮(zhèn)痛藥物主要是通過阻斷NGF、拮抗TrkA 受體和（或）p75 受體、抑制胞內(nèi)TrkA激酶活性及NGF/TrkA 下游通路等策略開發(fā)相關(guān)藥物。
2.1 神經(jīng)生長因子抗體
人源化單克隆抗體可通過靶向結(jié)合抗原蛋白抑制其生物學(xué)功能，從而達到治療疾病的目的。目前已有多種人源化NGF 單克隆抗體正在進行臨床試驗，用于治療骨關(guān)節(jié)炎痛及神經(jīng)病理性疼痛等慢性疼痛。輝瑞公司研發(fā)的tanezumab 可顯著緩解糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（Ⅱ期臨床試驗）及慢性下腰痛（屬于混合痛，包含神經(jīng)病理性疼痛）（Ⅲ期臨床試驗）。強生公司研發(fā)的NGF 單克隆抗體fulranumab 可緩解糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛及慢性下腰痛（Ⅱ期臨床試驗），但對帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛及創(chuàng)傷性神經(jīng)病變無鎮(zhèn)痛作用。NGF 具有促進神經(jīng)分化的作用，研究表明鎮(zhèn)痛劑量的NGF 抗體未引起認知功能的下降，對神經(jīng)系統(tǒng)無顯著的副作用，但臨床試驗中發(fā)現(xiàn)NGF 抗體可導(dǎo)致神經(jīng)病變和破壞性關(guān)節(jié)病等副作用，且NGF 抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)破壞程度與劑量及使用時間呈正相關(guān)。因此，NGF 單克隆抗體的臨床應(yīng)用尚有待進一步研究。
2.2 神經(jīng)生長因子小分子抑制劑
NGF 小分子抑制劑，如ALE-0540、PD 90780 和Ro 08-2750，可非共價地改變NGF 分子拓撲結(jié)構(gòu)和表面靜電勢，導(dǎo)致NGF/ 小分子復(fù)合物無法結(jié)合TrkA 受體和p75 受體，從而抑制NGF 生物學(xué)活性。根據(jù)NGF 與TrkA 或p75 的結(jié)合特點， 可針對NGF 表面不同結(jié)構(gòu)域設(shè)計小分子抑制劑。NGF loop 結(jié)構(gòu)高度可變，不同神經(jīng)營養(yǎng)因子的loop 結(jié)構(gòu)具有顯著差異，對于可變的loop 結(jié)構(gòu)可設(shè)計針對NGF 的特定拮抗劑，如PQC 083 可結(jié)合NGF loop-Ⅰ/Ⅳ結(jié)構(gòu)域，其抑制NGF的IC50 為7 μmol . L-1。Kennedy 等通過分子對接和表面等離子體共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)，BVNP 0197 可結(jié)合NGFloop-Ⅱ/Ⅳ裂隙結(jié)合域，對NGF 抑制效率達納摩爾級別（IC50 = 90 nmol . L-1），優(yōu)于NGF 抑制劑ALE-0540、PD 90780 及Ro 08-2750，但目前NGF 小分子抑制劑均處于臨床前研究階段。
2.3 擬肽
NGF 擬肽是5 ~ 10 個氨基酸組成的短肽，可與NGF 競爭TrkA 或p75 受體結(jié)合位點， 激活或抑制NGF 下游信號。D3 擬肽（一種NGF 擬肽）是一種單價TrkA 單體配體，無NGF 時其可激活TrkA 受體，在NGF 存在時可增強NGF 活性，Brahimi 等通過化學(xué)短鏈連接2 種單價D3 擬肽，得到類似NGF 二聚體形狀的化合物，稱為1ss，后者可阻斷NGF 結(jié)合TrkA，其IC50 為5 μmol . L-1。將擬肽（NGF 樣作用）通過結(jié)構(gòu)修飾轉(zhuǎn)變?yōu)檗卓箘┮砸种芅GF 生物學(xué)功能是開發(fā)NGF擬肽類拮抗劑的重要方法，目前NGF 擬肽用于治療神經(jīng)病理性疼痛仍處于臨床前研究階段。
2.4 TrkA抗體
TrkA 抗體可通過特異性結(jié)合TrkA 免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)抑制TrkA 激酶磷酸化，阻斷其下游信號通路。有文獻報道，TrkA 單克隆抗體MNAC13 可有效緩解CCI誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛及骨折導(dǎo)致的疼痛，且未出現(xiàn)非甾體類鎮(zhèn)痛藥長期使用導(dǎo)致的骨折難以愈合等副作用。2015 年Glenmark 公司宣布開展TrkA 單克隆抗體GBR900（由嚙齒動物抗體MNAC13 衍生而來）的Ⅰ期臨床試驗，但未見后續(xù)報道。
2.5TrkA 小分子抑制劑
TrkA 小分子抑制劑通過競爭性結(jié)合酪氨酸激酶高度保守的ATP 位點，抑制TrkA 磷酸化從而阻斷下游信號通路。由于激酶結(jié)構(gòu)域序列具有高度同源性，早期的TrkA 抑制劑對Trk 激酶選擇性較差。隨著X 射線晶體衍射技術(shù)的發(fā)展，Trk 蛋白質(zhì)-配體結(jié)構(gòu)得以闡明，因此基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（structure-based drug design,SBDD）技術(shù)可用于進一步開發(fā)高效、選擇性的小分子抑制劑。阿斯利康公司從4-氨基咪唑嘧啶衍生物中發(fā)現(xiàn)多個具有一定選擇性的泛Trk 抑制劑，此類抑制劑通過結(jié)合ATP 位點在鉸鏈區(qū)形成氫鍵以抑制TrkA 激酶活性。其中AZ-23 抑制TrkA 的IC50 小于3 nmol . L-1，且可劑量依賴性緩解完全弗氏佐劑（complete freund’sadjuvant，CFA）誘導(dǎo)的疼痛，其鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于非甾體類鎮(zhèn)痛藥。默克公司對現(xiàn)有TrkA 抑制劑進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到多個化合物，發(fā)現(xiàn)相比于DFG（Asp-Phe-Gly）-in構(gòu)象，與DFG-out 構(gòu)象結(jié)合的抑制劑解離常數(shù)低，對TrkA 抑制活性更高，其中對TrkA 抑制活性最高的化合物（IC50 = 9 nmol . L-1）口服給藥可顯著緩解SNL 誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛。Skerratt 等以抑制TrkA的活性及選擇性等為指標，通過X 射線晶體衍射、SBDD 及二維定量構(gòu)效關(guān)系技術(shù)對吡咯并嘧啶類化合物進行優(yōu)化，并通過P-糖蛋白（具有ATP 依賴性藥物外排泵功能）結(jié)合活性實驗，篩選出外周選擇性藥物以減少對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（認知障礙、睡眠障礙）。其中PF-06273340 不僅對TrkA 抑制活性高（IC50 =6 nmol . L-1），且其血漿游離藥物濃度遠大于大腦游離藥物濃度。在隨機雙盲試驗中，PF-06273340 可緩解紫外線誘導(dǎo)的人痛覺過敏，具有開發(fā)成為臨床鎮(zhèn)痛藥的巨大潛力。TrkA 近膜區(qū)（juxtamembrane，JM）結(jié)構(gòu)域是調(diào)節(jié)酪氨酸激酶活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，近年來研究發(fā)現(xiàn)，小分子可結(jié)合于JM 的特異性抑制-結(jié)合口袋，該結(jié)合區(qū)域在Trk 家族成員間高度可變，可據(jù)此開發(fā)高選擇性的TrkA 抑制劑。有文獻報道，Array 公司開發(fā)的TrkA 特異性抑制劑可與TrkA 受體JM 結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合，對TrkA、TrkB 及TrkC 的IC50 分別為2.7、1 303.7、2 483.7 nmol . L-1 ，口服給藥后可顯著緩解骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的慢性疼痛。另外，Genzyme 公司報道的一種TrkA 抑制劑GZ389988，在鏈球菌多糖和單碘乙酸誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)痛模型中可改善步態(tài)和緩解關(guān)節(jié)疼痛，目前其已完成Ⅰ期臨床試驗（NCT02424942）。
2.6NGF/TrkA 下游通路抑制劑
NGF 與TrkA 受體結(jié)合激活的下游信號包括Ras、Raf、絲裂原活化的胞外信號調(diào)節(jié)激酶、絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3 激酶、蛋白激酶B 等，在多種生理病理過程中具有重要作用。臨床研究顯示，據(jù)此開發(fā)的抑制NGF/TrkA 下游信號通路的抑制劑具有一定的鎮(zhèn)痛作用，但安全性較差。近年來又陸續(xù)報道了幾個與NGF 信號通路相關(guān)的靶標，以此開發(fā)的小分子抑制劑可能具有潛在的開發(fā)價值。其中1-磷酸鞘氨醇（sphingosine 1-phosphate，S1P） 是NGF 下游信號分子之一，NGF/TrkA/S1P 信號通路在化療藥導(dǎo)致的外周神經(jīng)病理性疼痛（chemotherapeutic-induced peripheralneuropathicpain，CIPN）中具有重要作用，應(yīng)用泛Trk抑制劑可部分緩解CIPN 誘導(dǎo)的痛覺過敏，鞘內(nèi)給予1-磷酸鞘氨醇受體亞型1（sphingosine 1-phosphatereceptor subtype 1，S1PR1）拮抗劑W146 和FTY720 可減弱CIPN 模型大鼠神經(jīng)炎癥，緩解神經(jīng)病理性疼痛，且不影響紫杉醇抗癌活性。S1PR1 拮抗劑FTY720對多發(fā)性硬化癥誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛也具有良好的鎮(zhèn)痛活性。
3 結(jié)語
神經(jīng)病理性疼痛多由神經(jīng)損傷、代謝型疾病、感染等引起，涉及人群廣，嚴重危害患者的生理及心理健康。NGF 是一種重要的疼痛遞質(zhì)，在神經(jīng)病理性疼痛中促進外周神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的炎癥，通過調(diào)節(jié)多種離子通道受體和神經(jīng)遞質(zhì)致敏傷害感受器，促進異位放電和交感神經(jīng)芽生并間接促進中樞敏化。開發(fā)靶向NGF/TrkA 信號通路的鎮(zhèn)痛藥物已成為當(dāng)前研究的熱點，目前已研發(fā)出多種單克隆抗體和小分子抑制劑用于治療神經(jīng)病理性疼痛，且多處于臨床前或臨床研究階段。與阿片類鎮(zhèn)痛藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特點相比，成年機體內(nèi)NGF 含量極低，抗NGF 鎮(zhèn)痛藥物主要通過阻斷外周疼痛信號傳入以緩解疼痛，避免了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，因此，以NGF 為鎮(zhèn)痛靶標開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物，有望成為治療神經(jīng)病理性疼痛等慢性疼痛的新一代藥物。盡管NGF 在神經(jīng)病理性疼痛中的作用受到了廣泛的研究，但仍然存在許多問題有待探討和解決，如TrkA 和p75 廣泛分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，NGF結(jié)合p75 受體發(fā)揮促凋亡等作用，NGF 結(jié)合TrkA 受體促進細胞生存和生長，NGF 在神經(jīng)病理性疼痛中如何調(diào)節(jié)2 種受體調(diào)控胞內(nèi)信號通路以調(diào)節(jié)痛覺感受器功能還存在爭議，其中TrkA 和p75 之間可能具有微妙的調(diào)節(jié)作用，不同細胞表征的NGF 受體不同，或其他細胞的間接作用影響了NGF 對不同受體的調(diào)節(jié)作用可能是探索解決該問題的方向之一。另外NGF 具有抗炎和促炎的雙重調(diào)節(jié)作用，如上所述在損傷導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛中NGF 可促進炎癥細胞釋放炎癥因子進一步促進痛覺敏化，而損傷誘導(dǎo)的炎癥湯是導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生和維持的關(guān)鍵因素，NGF 在神經(jīng)病理性疼痛炎癥湯中的具體作用機制還需進一步探索。除致痛作用外，NGF 還可促進傷口愈合、骨骼生長、神經(jīng)修復(fù)和再生，抑制NGF 可能會影響傷口愈合和神經(jīng)系統(tǒng)功能，因此抗NGF 治療神經(jīng)病理性疼痛需仔細監(jiān)測其對神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼修復(fù)的變化影響，隨時停藥以避免更大的風(fēng)險。
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