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豆豆寫于19.4.16
耽擱了兩天的推送，肯定要補(bǔ)回來(lái)。豆花這兩天忙并快樂(lè)著
復(fù)雜的背景知識(shí)是一個(gè)大坑，阻礙了豆豆看文獻(xiàn)的腳步，于是打算一點(diǎn)點(diǎn)積累背景，從名詞解釋開(kāi)始

名詞解釋

異質(zhì)性

癌癥異質(zhì)性是惡性腫瘤重要特征之一

• inter-patient：病人與病人之間的異質(zhì)性，這也是精準(zhǔn)醫(yī)療的前提

• inter-tumor：病人體內(nèi)的多處tumor不同，比如腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)

• intra-tumor(ITH)：隨著癌細(xì)胞的不斷生長(zhǎng)，其分裂后的子代細(xì)胞呈現(xiàn)出與同代細(xì)胞或者父細(xì)胞的不同，從而使得其各個(gè)方面有了較大的差異。【雖然是同一個(gè)tumor，利用顯微切割的方法把tumor切成好幾塊，所以肉眼看是一個(gè)tumor，但繼續(xù)細(xì)分還可以分成多種tumor】

為了解釋異質(zhì)性，目前有兩種模型：clonal evolution model和cancer stem cell model

克隆進(jìn)化模型認(rèn)為：腫瘤起源于正常細(xì)胞，這些細(xì)胞突變并產(chǎn)生了異常的后代，而后代細(xì)胞又發(fā)生突變，形成大量的變異癌細(xì)胞。認(rèn)為微環(huán)境選擇壓力導(dǎo)致了連續(xù)突變的積累，出現(xiàn)了腫瘤
癌癥干細(xì)胞模型認(rèn)為：能發(fā)育成腫瘤的變異細(xì)胞稱為癌癥干細(xì)胞（Cancer Stem Cells，CSCs）。腫瘤是被一個(gè)單一的、成體干細(xì)胞異常型所引發(fā)和驅(qū)動(dòng)。而且正常干細(xì)胞行使功能幾個(gè)重要途徑和基因在癌細(xì)胞中被活化，在腫瘤 形成過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。極個(gè)別能促進(jìn)癌癥形成的自我更新干細(xì)胞很難被殺死，并且它們頑強(qiáng)的生命力可以解釋為什么腫瘤常常在成功治療后仍然會(huì)復(fù)發(fā)。癌癥干細(xì)胞位于這一層級(jí)的頂端，具有腫瘤起始和擴(kuò)散的能力。

另外異質(zhì)性還根據(jù)不同形式分為：

• 時(shí)間和空間異質(zhì)性 spatial and temporal heterogeneity
  反映在實(shí)驗(yàn)中就是：空間上一般一個(gè)病人取多個(gè)樣，時(shí)間上就是培養(yǎng)不同代的細(xì)胞

• 臨床和組織病理學(xué)異質(zhì)性 clinical and histopathologic heterogeneity

類器官Organoids

類器官屬于三維（3D）細(xì)胞培養(yǎng)物，與對(duì)應(yīng)的器官擁有類似的空間組織，包含其代表器官的一些關(guān)鍵特性并能夠重現(xiàn)對(duì)應(yīng)器官的部分功能，從而提供一個(gè)高度生理相關(guān)系統(tǒng)。這個(gè)技術(shù)始于2009年荷蘭Hubrecht研究所的Clevers團(tuán)隊(duì)將腸干細(xì)胞培養(yǎng)成了小腸的隱窩和絨毛結(jié)構(gòu)，2013年”Science十大突破'，2017“Nature Methods年度技術(shù)”

http://www.biodiscover.com/news/research/728891.html 

• 患者衍生的類器官（PDOs）可以補(bǔ)充現(xiàn)有的方法來(lái)確定癌癥的敏感性從而改善治療方法：如果藥物對(duì)PDOs有效，則88%對(duì)患者有效；如果藥物對(duì)PDOs無(wú)效，則100%對(duì)患者無(wú)效。PDOs表現(xiàn)出100%的敏感性，93%的特異性，88%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和100%的陰性預(yù)測(cè)值

• 類器官可以避免患者遭受無(wú)效抗癌藥物的可怕的副作用

• 缺乏精密可靠的培養(yǎng)條件控制，并且無(wú)法提供符合生理?xiàng)l件的培養(yǎng)環(huán)境，3D培養(yǎng)的類器官更具有生理學(xué)意義

• Xcell Biosciences的Avatar“個(gè)體化細(xì)胞精準(zhǔn)控制系統(tǒng)”，可提供“類器官”培養(yǎng)的完整解決方案（包括：提供個(gè)性化的培養(yǎng)條件，通過(guò)模擬細(xì)胞在體內(nèi)的微環(huán)境，讓原代來(lái)源的免疫細(xì)胞、干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、類器官等很難成功培養(yǎng)的珍貴細(xì)胞得到穩(wěn)定培養(yǎng)）。傳統(tǒng)類器官的培養(yǎng)需要耗費(fèi)數(shù)個(gè)月，它可以至少提高八倍時(shí)間

4種胃癌分子亞型

分型一般按照突變或表達(dá)進(jìn)行區(qū)分

• 病毒(EBV：愛(ài)潑斯坦-巴爾Epstein-Barr)陽(yáng)性型腫瘤：約占胃癌的9%，表現(xiàn)為較高頻率的PIK3CA基因突變 和DNA極度超甲基化，以及JAK2、CD274(又稱PD-L1)和PDCD1LG2(又稱PD-L2)基因擴(kuò)增

EB病毒是Epstein和Barr于1964年在伯奇氏淋巴瘤病人的細(xì)胞所發(fā)現(xiàn)。此后被認(rèn)為和許多疾病有關(guān)，全世界有超過(guò)90%的人口受到EBV的感染。

• 微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)型：約占22%，表現(xiàn)為重復(fù)DNA序列突變?cè)黾?，包括編碼靶向致癌信號(hào)蛋白的基因突變

• 基因穩(wěn)定(GS)型：約占20%，組織學(xué)變異豐富且范圍廣，RHOA基因突變或RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合現(xiàn)象多見(jiàn)

• 染色體不穩(wěn)定（CIN）型：占胃癌比例近一半，表現(xiàn)為顯著異倍體及受體酪氨酸激酶的局部擴(kuò)增

每種分型的分子特性不一樣，分子特性就是：這種分型有哪些基因容易突變，另一種又有哪些基因

• enrichment of RNF43 and ARID1 mutations in MSI

• ARID1 and PIK3CA mutations in EBV

• TP53 mutation and oncogenic amplification in intestinal type (CIN)

• CDH1, RHOA mutation, or ARHGAP fusion in diffuse type (GS) GCs.

腫瘤純度 Tumor purity

腫瘤存在異質(zhì)性，腫瘤組織中會(huì)包括圍繞在腫瘤細(xì)胞周圍的各種免疫細(xì)胞，還有腫瘤微環(huán)境其它細(xì)胞，腫瘤樣本中癌細(xì)胞所占的比例為腫瘤純度。手術(shù)不太可能將腫瘤和正常細(xì)胞分區(qū)太開(kāi)【如果要更好地區(qū)分，一般要用帶熒光的腫瘤細(xì)胞marker，然后上流式細(xì)胞儀】。一般介于30~60%之間。如果發(fā)現(xiàn)腫瘤純度很低，說(shuō)明病人本身沒(méi)有多少腫瘤細(xì)胞，這樣后續(xù)分析不好得到結(jié)果。

許多軟件可以進(jìn)行評(píng)價(jià)：

一篇2015年的Systematic pan-cancer analysis of tumour purity 采用gene expression profiles (RNA-seqV2), DNA methylation profiles (HumanMethylation450) and immunohistochemistry (IHC) 方法，分析了TCGA計(jì)劃21種癌癥的9,364 tumour samples +  1,958 adjacent normal samples的腫瘤純度，它的結(jié)果得到腫瘤純度平均值在0.8左右。文中采用了4種方法評(píng)價(jià)

• RNA層次-ESTIMATE：發(fā)表于2013(Inferring tumour purity and stromal and immune cell admixture from expression data)，方法全稱是Estimation of STromal and Immune cells in MAlignant Tumor tissues using Expression data。這個(gè)算法基于單個(gè)樣本的GSEA，生成3個(gè)分?jǐn)?shù)：

• stromal score (that captures the presence of stroma in tumor tissue)

• immune score (that represents the infiltration of immune cells in tumor tissue)

• estimate score (that infers tumor purity)

• DNA層次-ABSOLUTE：利用腫瘤樣本的CNV和SNV等信息，對(duì)腫瘤純度進(jìn)行估計(jì)

  install.packages('numDeriv')
install.packages('ABSOLUTE_1.0.6.tar.gz')
# 測(cè)試數(shù)據(jù)
http://software.broadinstitute.org/cancer/software/genepattern/modules/docs/absolute/2#exampledata


• 甲基化層次-LUMP：leukocytes unmethylation for purity

• 實(shí)驗(yàn)層次-IHC：immunohistochemistry

• 另外還有PyClone：推斷腫瘤純度及腫瘤內(nèi)部亞克隆結(jié)構(gòu)[文章：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4891103/]

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌HNSCC

• HNSCC是最常見(jiàn)的十大癌癥之一，與酒精、煙草密切相關(guān)的異質(zhì)性上皮腫瘤。每年患者約50萬(wàn)，往往在晚期出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LN），患者中超過(guò)80%是口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC)。5年存活率為50%（也就是說(shuō)，100個(gè)患者中，5年后仍然存活的不足50人），是存活率最低的癌癥之一，近30年沒(méi)有改善。

• TCGA分析了數(shù)百個(gè)HNSCC腫瘤表達(dá)譜，將它們分成4個(gè)亞型：基礎(chǔ)性(basal, 31%)，間充質(zhì)型(mesenchymal，27%)，經(jīng)典型(classical，18%)和非典型型(atypical，24%)

結(jié)腸直癌 CRC

• 消化道惡性腫瘤之一，2018年Cancer Stats統(tǒng)計(jì)顯示：結(jié)直腸癌在男性中發(fā)病率第2死亡率第3，女性發(fā)病率第4，死亡率第3；

• 典型的分子特征：基因組不穩(wěn)定性、表觀遺傳性異常、基因表達(dá)紊亂；

• 高度異質(zhì)性，目前有4個(gè)分子亞型：CMS1占到14%，以超突變，MSI和強(qiáng)免疫系統(tǒng)激活為特征，BRAF可能作為驅(qū)動(dòng)基因；CMS2占到37%，主要以表皮WNT和Myc信號(hào)通路激活為主要特征，APC基因可能作為驅(qū)動(dòng)基因；CMS3占到13%，主要以代謝異常為主，KRAS可能是驅(qū)動(dòng)基因；CMS4占到23%，以EMT和血管生成為主，具有較高的體細(xì)胞拷貝數(shù)變異性，而在約13%的情況出現(xiàn)混合CMS的情況

• 肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases ,CRCLM）極為常見(jiàn)，有15-25%初次確診的CRC患者會(huì)產(chǎn)生同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，有20%患者在切除原發(fā)性腫瘤后會(huì)產(chǎn)生異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌確診時(shí)同時(shí)發(fā)現(xiàn)的或在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)后 6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移定義為同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（synchronous  metastases）；結(jié)直腸癌根治術(shù)后 6 個(gè)月后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移，稱為異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（meta chronous  metastases）；距離原發(fā)瘤診斷時(shí)間隔不足 12 個(gè)月的異時(shí)性轉(zhuǎn)移瘤稱為近期異時(shí)性轉(zhuǎn)移；反之稱為遠(yuǎn)期異時(shí)性轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移CRC患者的5年總生存率僅為25-40%，相比非肝轉(zhuǎn)移患者(69.5-95.7%)顯著降低。

• 大約25%的患者可以通過(guò)腫瘤切除手術(shù)治愈，目前也是唯一的治療方法(肝切除手術(shù)方法可使5年生存率達(dá)到50%以上，而保守治療僅為5%左右)(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5769309/)