ERBB4
星期二
2017年9月12日
ERBB4基因是編碼第4個表皮生長因子受體的癌基因，在多種腫瘤組織中存在過度表達，并在某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性的作用，因此，以ERBB4為靶點的新藥研究已成為近年來醫(yī)藥界的研究熱點。
每 周 基 因
基因簡介
ERBB4編碼一個屬于表皮生長因子受體家族的酪氨酸激酶。該家族還包括EGFR(ERBB1/HER1)、ERBB2(HER2/Neu)和ERBB3(HER3)三個成員。ERBB4是一個單次跨膜蛋白，包含富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域、磷脂酰肌醇3-激酶結(jié)合位點以及PDZ結(jié)合基序。ERBB4可以結(jié)合神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白及其他因子并被其激活，誘發(fā)細胞分裂以及細胞分化等一系列細胞響應(yīng)，相關(guān)的信號通路包括免疫調(diào)節(jié)以及PI3K/Akt通路。
基因和腫瘤的關(guān)系
與家族中其他三種受體酪氨酸激酶類似，ERBB4基因表達和變異廣泛存在于乳腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌和胃癌等多種惡性腫瘤中（COSMIC數(shù)據(jù)庫）。在結(jié)直腸癌中，ERBB4被認為是一個促癌因素，ERBB4的過表達可增強細胞惡性轉(zhuǎn)化能力，促進腫瘤形成，同時預(yù)后更差；在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，ERBB4基因的突變更常見，并且被認為是一個癌癥驅(qū)動因素；在肺腺癌中，ERBB4胞外結(jié)構(gòu)域及激酶結(jié)構(gòu)域的激活突變可增強ERBB4的二聚化并增加ERBB4二聚體及ERBB4-ERBB2異二聚體的轉(zhuǎn)錄活性。同時還可增加ERBB4磷酸化，增強下游ERK1/2和Akt信號，促進細胞生存。
基因和腫瘤的治療
泛ERBB抑制劑，如阿法替尼和拉帕替尼，在抑制EGFR、HER2同時也會抑制ERBB4的活性。目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)阿法替尼和拉帕替尼分別用于治療EGFR敏感突變的非小細胞肺癌患者和HER2陽性的乳腺癌患者。
正在研發(fā)中的Dacomitinib也是一種可抑制ERBB4活性的泛ERBB抑制劑，初步數(shù)據(jù)顯示，該藥物在非小細胞肺癌中的臨床試驗顯示出一定臨床效果，但并不優(yōu)于已有EGFR抑制劑厄洛替尼。
內(nèi)容來源：《OrigiMed 基因日歷》（見下圖）
