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目前抗血管藥物中僅有貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗和尼達(dá)尼布被批準(zhǔn)用于NSCLC的治療（表1）。被批準(zhǔn)的藥物多為單抗，適應(yīng)證均為聯(lián)合化療用于一線或二線的NSCLC患者治療。并且對(duì)于聯(lián)合所使用的化療藥物的選擇有著嚴(yán)格的限制。

1.1貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是靶向VEGF-A的單克隆抗體，是最早獲得批準(zhǔn)的抗血管生成藥物。ECOG-4599試驗(yàn)顯示，在非鱗NSCLC一線治療中，貝伐珠單抗＋紫杉醇/卡鉑聯(lián)合對(duì)比化療組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）均獲得改善（PFS：6.2個(gè)月vs4.5個(gè)月，HR=0.66，P＜0.01；OS：12.3個(gè)月vs10.3個(gè)月，HR=0.79，P=0.003），因而在2006年被批準(zhǔn)。這是首次晚期NSCLC患者獲得OS＞1年的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。但當(dāng)貝伐珠單抗聯(lián)合的藥物更換為吉西他濱/卡鉑（Ⅲ期臨床試驗(yàn)AVAiL），試驗(yàn)組雖然改善一線治療晚期NSCLC患者的PFS，但未改善其OS。

1.2雷莫蘆單抗（ramuCIrumab）

雷莫蘆單抗是靶向VEGFR-2的單克隆抗體。2014年被批準(zhǔn)聯(lián)合多西他賽用于晚期NSCLC［鱗癌（SQ）和非鱗癌（NSQ）］二線治療。共1253例患者的Ⅲ期臨床研究REVEL中，在一線治療失敗后，按照NSQ和SQ1:1隨機(jī)分配，對(duì)比雷莫蘆單抗＋多西他賽和安慰劑＋多西他賽的療效，研究發(fā)現(xiàn)，雷莫蘆單抗組較安慰劑組的總生存期OS延長(zhǎng)1.4個(gè)月（10.5個(gè)月vs9.1個(gè)月，HR=0.857，P=0.0235），中位PFS延長(zhǎng)1.5個(gè)月（4.5個(gè)月vs3.0個(gè)月，HR=0.762，P＜0.01）。值得注意的是，雷莫蘆單抗組同時(shí)改善鱗癌和非鱗癌的預(yù)后。

1.3 尼達(dá)尼布

尼達(dá)尼布是一種口服血管激酶抑制劑，可同時(shí)阻斷VEGFR1-3、血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）α和β以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）1-3等多種生長(zhǎng)因子受體。Ⅲ期LUME-Lung1試驗(yàn)在二線治療NSCLC患者中開(kāi)展，結(jié)果表明與安慰劑＋多西他賽組比較，尼達(dá)尼布＋多西他賽治療組疾病PFS延長(zhǎng)（3.4個(gè)月vs2.7個(gè)月，HR=0.79，P=0.0019），OS延長(zhǎng)（12.6個(gè)月vs10.3個(gè)月，HR=0.83，P=0.0359）；基于此項(xiàng)研究結(jié)果，2014年11月，歐盟委員會(huì)（EC）已批準(zhǔn)尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線化療后的治療。當(dāng)聯(lián)合尼達(dá)尼布的化療藥物變更為培美曲塞時(shí)，研究中期，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)認(rèn)為Ⅲ期臨床試驗(yàn)未能改善二線治療NSCLC患者的OS（12.2個(gè)月vs12.7個(gè)月，HR=1.03，P=0.7921），提前終止了研究。

細(xì)胞角蛋白（CK）主要分布于上皮細(xì)胞，是角質(zhì)細(xì)胞中的主要骨架蛋白，分為20多種不同的亞型。CK是一種常用的腫瘤IHC標(biāo)志物，目前被廣泛用于預(yù)測(cè)腺癌的解剖起源（表2）。

鑒于抗血管藥物的有效性，大量的小分子抗血管生成藥物正在或已經(jīng)在NSCLC患者中展開(kāi)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，探索其最佳的組合和治療時(shí)機(jī)。目前的主要研究集中在3個(gè)方面：（1）聯(lián)合化療作用于在一線或二線治療（表2）；（2）在三線治療中比較其和安慰劑療效（表3）；（3）聯(lián)合表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在一線治療中使用。

2.1 聯(lián)合化療作用于一線/二線治療的抗血管藥物

Linifanib是日本研發(fā)的一種針對(duì)VEGF和PDGF受體的抑制劑，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中證明在卡鉑/紫杉醇方案一線治療晚期非鱗NSCLC患者中增加低劑量Linifanib最多可以延長(zhǎng)患者的PFS2.9個(gè)月［安慰劑組5.4個(gè)月；7.5mg Linifanib組8.3個(gè)月（HR=0.51，P=0.022）；12.5mg Linifanib組7.3個(gè)月（HR=0.64，P=0.118）］。高劑量Linifanib可以延長(zhǎng)1.7個(gè)月OS［安慰劑組11.3個(gè)月；7.5mg Linifanib組11.4個(gè)月（HR=1.08，P=0.779）；12.5mg Linifanib組13.0個(gè)月（HR=0.88，P=0.650）］。

2.2 在三線治療中和安慰劑對(duì)比療效的抗血管藥物

2.2.1阿帕替尼（apatinib）

阿帕替尼是國(guó)內(nèi)研發(fā)的一種VEGFR、RET重排（RET）、原癌基因酪氨酸激酶受體（C-Kit）和PDGFR的多重抑制劑。Ⅱ期臨床研究NCT01287962探索晚期非鱗癌NSCLC患者的三線治療證實(shí)，與安慰劑比較，阿帕替尼延長(zhǎng)患者PFS（4.7個(gè)月vs1.9個(gè)月，HR=0.278，P＜0.01），提高客觀緩解率（ORR）（12.2％vs0％，P=0.0158）；Ⅲ期臨床患者還在入組中。

2.2.2 樂(lè)伐替尼（lenvatinib）

樂(lè)伐替尼是日本研發(fā)的一種口服的多靶點(diǎn)激酶（VEGFR1-3、FGFR1-4、RET、Kit和PDGFR）抑制劑。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中研究樂(lè)伐替尼對(duì)比安慰劑在135例晚期非鱗NSCLC患者三線治療中的療效，樂(lè)伐替尼相較于安慰劑延長(zhǎng)患者的PFS（20.9周vs7.9周；P＜0.01）和OS（38.4周vs24.1周；HR=0.7，P=0.065），具有臨床意義。

2.2.3 安羅替尼（anlotinib）

安羅替尼是國(guó)內(nèi)研發(fā)的一類口服、新型小分子多靶點(diǎn)TKI藥物，在晚期NSCLC患者的三線治療中安羅替尼組患者的PFS較安慰劑組延長(zhǎng)3.6個(gè)月（4.8個(gè)月vs1.2個(gè)月，P＜0.01）。試驗(yàn)未明確患者EGFR狀態(tài)，OS隨訪時(shí)間＜11個(gè)月。

2.2.4呋喹替尼（fruquintinib）

近期，由我國(guó)自主研發(fā)的呋喹替尼（高選擇性的VEGFR1-3激酶抑制劑）在隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中探索NSCLC三線治療的療效。多中心入組的91例患者按2:1的比例隨機(jī)分配至呋喹替尼聯(lián)合BSC組和安慰劑聯(lián)合BSC組。試驗(yàn)采用國(guó)際先進(jìn)的第3方獨(dú)立的盲態(tài)影像中心評(píng)審（BICR）來(lái)獨(dú)立評(píng)估患者進(jìn)展。其主要終點(diǎn)：經(jīng)BICR評(píng)估的呋喹替尼組的中位PFS達(dá)到安慰劑組的3倍左右（3.8個(gè)月vs1.1個(gè)月），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），呋喹替尼的毒性也可耐受。值得注意的是，由于亞裔人群的EGFR突變率高，試驗(yàn)依據(jù)患者EGFR基因突變狀態(tài)進(jìn)行分層；亞組分析顯示，接受呋喹替尼治療的EGFR突變型及野生型患者PFS均優(yōu)于對(duì)應(yīng)的安慰劑組，這意味著這2種人群都有可能在呋喹替尼治療中獲益。其后續(xù)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)患者入組已經(jīng)結(jié)束（FALUCA；NCT02691299）。

2.3 聯(lián)合EGFR-TKI的抗血管藥物

2.3.1 貝伐珠單抗＋厄洛替尼

JO25567是首個(gè)探索貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼（EGFR-TKI）用于一線治療EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果提示，增加貝伐珠單抗可以提高患者的PFS（16個(gè)月vs9.7個(gè)月，P=0.0015），但未能改善患者OS。值得注意的是，聯(lián)合治療組增加≥3級(jí)高血壓的發(fā)病率至60％。后續(xù)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（日本NEJ026；中國(guó)ARTEMIS）在繼續(xù)進(jìn)行中。

在2016年啟動(dòng)的另一項(xiàng)探究貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼在EGFR陽(yáng)性患者中療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)BEVERLY（NCT02633189）在歐洲正在進(jìn)行，其總生存數(shù)據(jù)將會(huì)在今年的AScO會(huì)議上發(fā)表。

由于部分患者存在初治狀態(tài)下共表達(dá)T790M突變和EGFR突變；Ⅱ期臨床試驗(yàn)BELIEF中，根據(jù)初治患者是否存在原發(fā)T790M突變和EGFR突變共表達(dá)進(jìn)行分層，結(jié)果顯示，在同時(shí)存在T790M原發(fā)陽(yáng)性患者中，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的PFS更長(zhǎng)（16.0個(gè)月vs10.5個(gè)月）。提示對(duì)于原發(fā)性T790M陽(yáng)性的EGFR敏感突變患者聯(lián)合EGFR-TKI＋VEGFR抑制劑存在獲益。

而在未經(jīng)選擇的患者中，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼未能改善患者的 OS（ATLAS）。

而對(duì)于接受過(guò)EGFR-TKI治療后出現(xiàn)T790M突變而耐藥的NSCLC患者，在二線治療中對(duì)比第3代EGFR-TKI藥物奧希替尼（osimertinib）聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比單藥奧希替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)［歐洲和韓國(guó)BOOSTER（NCT03133546），美國(guó)（NCT02971501）］也正在進(jìn)行中。

2.3.2呋喹替尼＋吉非替尼

呋喹替尼作為一個(gè)高選擇性的靶向VEGFR的口服激酶抑制劑，在晚期NSCLC三線治療中Ⅱ期研究結(jié)果良好，且耐受性較好。聯(lián)合呋喹替尼和吉非替尼一線治療EGFR陽(yáng)性的晚期非鱗NSCLC患者的的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT02976116），在2017年WCLC大會(huì)公布的數(shù)據(jù)顯示，在17例可以觀察療效的患者中，ORR為76.5％，臨床獲益率為100％，且不良反應(yīng)可以耐受。提示該組合療法的良好前景。該試驗(yàn)近期到達(dá)其主要終點(diǎn)：安全性、腫瘤響應(yīng)率和治療相關(guān)不良反應(yīng)。從結(jié)果來(lái)看，呋喹替尼聯(lián)合吉非替尼的ORR為73.9％，臨床獲益率為95.7％；在低劑量組（呋喹替尼4mg＋吉非替尼組）≥3級(jí)不良反應(yīng)僅在1例（4.8％）患者中出現(xiàn)；長(zhǎng)期服用藥物的安全性良好，不良反應(yīng)在可控范圍內(nèi)，未見(jiàn)嚴(yán)重的藥物相關(guān)性的非預(yù)期不良反應(yīng)。患者的隨訪仍在繼續(xù)進(jìn)行中（≥1年），其PFS數(shù)據(jù)將會(huì)在后續(xù)更新。

2.3.3雷莫蘆單抗＋厄洛替尼探究聯(lián)合雷莫蘆

單抗和厄洛替尼在初治的EGFR陽(yáng)性患者中療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（RELAY，NCT02411448）正在進(jìn)行中。抗血管藥物聯(lián)合EGFR-TKI的臨床試驗(yàn)匯總見(jiàn)表4。

2.4抗血管藥物聯(lián)合免疫治療的臨床試驗(yàn)

Ⅲ期臨床試驗(yàn)NCT02366143和IMpower150探究卡鉑/紫杉醇＋貝伐珠單抗±atezolizumab（atezo；PD-L1單抗）對(duì)于一線治療非鱗NSCLC患者的療效，增加atezo使得PFS延長(zhǎng)1.5個(gè)月（8.3個(gè)月vs6.8個(gè)月；HR=0，62，P＜0.01）；無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平高低。在2018年的AAcr會(huì)議上被公布初步的OS數(shù)據(jù)顯示，在驅(qū)動(dòng)基因野生型的患者中，增加atezo可延長(zhǎng)OS，兩組OS分別為19.2個(gè)月vs14.4個(gè)月（HR=0.775，95％CI：0.619～0.970；P=0.0262）。值得注意的是，在亞組分析中顯示，在EGFR敏感突變（19deletion或L858r）的患者中，增加atezo延長(zhǎng)4.1個(gè)月PFS（10.2個(gè)月vs6.1個(gè)月；HR=0.41，P=0.005）。該組合療法的不良反應(yīng)在可耐受范圍內(nèi)?；诖私Y(jié)果，F(xiàn)DA給予其快速審批地位。