肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占 85%，大部分 NSCLC 患者在確診時已經(jīng)處于晚期，幸運(yùn)的是在東亞肺腺癌患者中，EGFR 基因突變率高達(dá) 50% 左右。
目前，EGFR-TKIs 已被廣泛應(yīng)用于 EGFR 敏感突變的晚期 NSCLC 患者，并明顯延長了該類患者的生存時間。然而，在接受一段時間的 EGFR TKIs 治療后，幾乎所有的患者都不可避免地出現(xiàn)耐藥。今天我們就來詳細(xì)了解下 EGFR TKIS 的耐藥機(jī)制及其耐藥后的治療策略。
第一代 EGFR-TKI 是可逆性的酪氨酸激酶抑制劑，EGFR 基因突變陽性患者中可獲得約 10 個月的中位 PFS，但終歸會發(fā)生獲得性耐藥，其重要分子機(jī)制是 EGFR 基因 20 號外顯子 T790M 突變，目前國內(nèi)可以獲得的第一代 EGFR-TKI 包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?。
第二代 EGFR-TKI 藥物的研發(fā)思路是進(jìn)一步促進(jìn)藥物與 ErbB 受體網(wǎng)絡(luò)形成共價結(jié)合，從而不可逆地、完全中斷信號傳導(dǎo)，從而帶來持續(xù)且廣譜的抗癌活性。其代表藥物為阿法替尼。
通過二次組織活檢，大約可以明確 60%～70% 接受 EGFR TKI 治療患者的獲得性耐藥機(jī)制。總體而言, 一、二代 EGFR-TKIS 的獲得性耐藥機(jī)制主要可分為以下四類:
1. EGFR 通路出現(xiàn)了二次突變，最常見的是 T790M 突變，約占耐藥患者的 50% 左右；
2. 旁路或者下游通路激活，如 MET 擴(kuò)增、Her2 擴(kuò)增、PI3K/AKT 通路活化、與 IGF1R 通路的交互作用、 FGFR1 激活、 BRAF 突變等;
3. 組織或者表型轉(zhuǎn)化，如腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化, 上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化；
4. 藥理學(xué)的原因, 如因?yàn)樗幬锏难X屏障透過率低導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移。
以奧希替尼為代表的第三代 EGFR-TKI 的出現(xiàn)為晚期非小細(xì)胞肺癌的耐藥治療帶來了曙光，2017 年，奧希替尼（商品名: 泰瑞沙）在中國正式上市，對于接受第一代靶向藥治療發(fā)生耐藥的 EGFR T790M 突變的晚期肺癌患者來說有了新選擇。然而大部分患者的中位無疾病進(jìn)展期約 10-12 個月，此后便會出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。
科學(xué)領(lǐng)域?qū)W希替尼的耐藥機(jī)制研究更為深入。目前來看，奧希替尼的耐藥機(jī)制主要分為 3 大類：EGFR 基因上又產(chǎn)生新的突變，其他基因發(fā)生了變異，轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌。
新發(fā) EGFR 突變：EGFR-C797S 突變是導(dǎo)致奧希替尼耐藥最常見的繼發(fā)突變。C797S 是 EGFR20 號外顯子 797 位點(diǎn)上絲氨酸取代了半胱氨酸的錯義突變，位于 EGFR 的酪氨酸激酶區(qū), C797S 的突變使得奧希替尼無法在 ATP 結(jié)合域內(nèi)繼續(xù)形成共價鍵，從而失去抑制 EGFR 激活的效果，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。
順式突變：EGFR C797S 突變與 T790M 突變主要呈順式構(gòu)型（即位于同一條染色體上）, 占 85% , 對目前獲批的 EGFR-TKIs 單藥或聯(lián)合治療均耐藥；
反式突變：約 10% 患者為 C797S/T790M 反式構(gòu)型（即位于不同染色體上）, 腫瘤細(xì)胞對奧希替尼耐藥, 但對第一代 EGFR-TKIs 和奧希替尼聯(lián)合治療敏感；
單純 C797S 突變：小部分患者僅有 C797S 突變, 未合并 T790M 突變, 如果 C797S 在 T790M 野生型細(xì)胞中發(fā)生, 則會導(dǎo)致對奧希替尼耐藥, 而保留對第一代 TKIs 的敏感性。
T790M 減少或消失: T790M 突變減少或消失可能是奧希替尼選擇性壓力的結(jié)果, 使 T790M 突變陰性克隆成為主導(dǎo), 也反映了腫瘤的異質(zhì)性。T790M 的突變負(fù)荷可以預(yù)測奧希替尼治療效果, 突變負(fù)荷越大, 效果越好。相反,T790M 消失的患者奧希替尼治療的效果更差。
MET 和 ERBB2 (HER2) 擴(kuò)增：MET 和 HER2 擴(kuò)增作為重要的旁路激活途徑, 在一代及三代 TKI 藥物耐藥機(jī)制中都具有重要地位。MET 屬于肝細(xì)胞生長因子受體, 具有酪氨酸激酶活性, 參與細(xì)胞信息傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架重排的調(diào)控, 是細(xì)胞增殖、分化和運(yùn)動的重要因素。
MET 抑制劑克唑替尼單獨(dú)或聯(lián)合奧西替尼可以迅速改善攜帶 MET 擴(kuò)增的奧西替尼耐藥患者的病情。
HER2 和 MET 擴(kuò)增可以在應(yīng)用第三代 EGFR- TKI 之前就存在, 也可以在應(yīng)用第三代 EGFR-TKI 之后出現(xiàn), 伴或不伴 T790M 突變消失。
T-DM1 聯(lián)合奧西替尼可以延遲并治療奧西替尼的耐藥（T-DM1 是一種抗體—藥物偶聯(lián)物，由 HER2 抗體曲妥珠單抗連接微管蛋白抑制劑 emtansine）。
PIK3CA 基因突變：通過 PI3K/AKT/mTOR 途徑激活的 PI3K 脂質(zhì)激酶家族亞基 PIK3CA 是肺腺癌的致癌驅(qū)動基因之一, 常與 HER2、 MET 及 EGFR 等其他突變合并存在, 存在 PIK3CA 突變的肺癌患者中位生存時間更短。
胰島素樣生長因子-1 受體 ( Insulin-like growth factor-1 receptor, IGF1R ) 通路：IGF1R 主要通過下游 PI3K/Akt 信號通路參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、凋亡、轉(zhuǎn)化和其他重要的生理過程, IGF1R 導(dǎo)致 EGFR-TKI 繼發(fā)耐藥也主要是通過 PI3K-AKT 途徑實(shí)現(xiàn)的。可通過應(yīng)用 IGF1R 抑制劑聯(lián)合 EGFR- TKIs 治療來克服耐藥。
在第一代和第三代 EGFR-TKIs 治療后都能觀察到 NSCLC 的 SCLC 轉(zhuǎn)化, 其在第一代 EGFR-TKI 的耐藥機(jī)制中占 11%。Rb1 和 p53 基因失活的 EGFR 突變腺癌更易發(fā)生 SCLC 轉(zhuǎn)化。
臨床上通常使用鉑類雙聯(lián)化療，來治療小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的奧西替尼耐藥患者。與對奧西替尼敏感的細(xì)胞相比，小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的耐藥細(xì)胞對于紫杉醇更加敏感。這一發(fā)現(xiàn)表明，紫杉醇可能是攜帶小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的奧希替尼耐藥患者的有利選擇。
第三代 EGFR-TKIs 的耐藥機(jī)制與第一代類似, 但是更為復(fù)雜, 往往多種機(jī)制并存。出現(xiàn)耐藥后需要更為準(zhǔn)確的血液、組織學(xué)檢測, 尋找可能的耐藥機(jī)制, 為臨床下一步治療提供線索。同時，換一種思路，如嘗試聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗血管生成治療等，從另一種角度去攻克腫瘤，或許會收獲不錯的效果。奧希替尼耐藥后的治療策略，需要綜合去評估與制定。
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