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非小細(xì)胞肺癌順鉑耐藥相關(guān)長(zhǎng)鏈非編碼RNA研究進(jìn)展

本文原載于《國(guó)際呼吸雜志》2018年第24期

本文作者:龔道輝 閔凌峰

隨著生物芯片、高通量測(cè)序技術(shù)等檢測(cè)手段的出現(xiàn),以及靶向、免疫等治療手段的使用,現(xiàn)階段肺癌的診療已發(fā)生巨大的改變。然而在臨床上,以順鉑為基礎(chǔ)的化療仍然是治療非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的主要手段之一,而固有性的或是獲得性的耐藥,限制了順鉑在臨床上的使用。大量研究表明長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)參與調(diào)控腫瘤化療耐藥,靶向調(diào)控lncRNA可能為逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥及腫瘤治療提供新的思路及突破口。本文主要就NSCLC順鉑耐藥相關(guān)lncRNA進(jìn)行綜述。

1 lncRNA簡(jiǎn)介


lncRNA是一類位于細(xì)胞核或胞質(zhì)內(nèi)的轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過200 nt(核苷酸單位)的功能性RNA分子[1],它們?nèi)狈幋a蛋白的能力。既往一致認(rèn)為lncRNA只是轉(zhuǎn)錄噪音,并不具有生物學(xué)功能,但隨著對(duì)其深入研究,發(fā)現(xiàn)lncRNA能以RNA形式在多種層面上(如表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等方面)調(diào)控基因的表達(dá)水平,且兼具順式、反式調(diào)控作用,參與轉(zhuǎn)錄激活、核內(nèi)運(yùn)輸?shù)壬镞M(jìn)程。lncRNA在多種腫瘤中差異表達(dá),如骨肉瘤[2]、惡性膠質(zhì)瘤[3]、肺癌[4,5]等,與腫瘤的增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān),在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性與lncRNA有著直接的聯(lián)系[6,7,8]。因此,進(jìn)一步探索lncRNA在腫瘤耐藥中的作用具有重要的臨床價(jià)值。

2 lncRNA在NSCLC順鉑耐藥中的作用方式2.1 調(diào)節(jié)特定結(jié)合蛋白

lncRNA雖然缺乏編碼蛋白質(zhì)的能力,但能通過結(jié)合到特定蛋白質(zhì)上,調(diào)控相應(yīng)蛋白的活性,從而發(fā)揮出不同的生物學(xué)功能。研究表明lncRNA AK126698可直接靶向經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路,敲除lncRNA AK126698能增加β-catenin核轉(zhuǎn)位并進(jìn)一步發(fā)生聚集。同時(shí),裸角質(zhì)層家族蛋白的表達(dá)隨著AK126698的敲除而發(fā)生下調(diào),裸角質(zhì)層家族蛋白負(fù)向調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的能力減弱,從而抑制順鉑誘導(dǎo)的凋亡而引發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生耐藥[9]。

2.2 改變蛋白定位

銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(copper transporter 1,CTR1)作為順鉑在體內(nèi)的主要運(yùn)輸載體,可直接決定順鉑在體內(nèi)的含量,從而影響順鉑的抗腫瘤效應(yīng)。研究者通過免疫熒光發(fā)現(xiàn)CTR1位于核周圍,當(dāng)細(xì)胞受到表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯的刺激后,CTR1轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)。CTR1位置的轉(zhuǎn)換使得更易于運(yùn)輸順鉑。lncRNA核富集轉(zhuǎn)錄體1可作為一個(gè)內(nèi)生競(jìng)爭(zhēng)性的lncRNA上調(diào)表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯,從而增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤效應(yīng)[10]。

2.3 調(diào)控microRNA

lncRNA可作為短鏈非編碼RNA(microRNA)、Piwi-interactingRNA、MALAT1相關(guān)的小胞質(zhì)RNA等小分子RNA的前體分子,調(diào)控其表達(dá)。NSCLC順鉑耐藥相關(guān)lncRNA并無直接作為小分子RNA前體分子的報(bào)道,但研究報(bào)道了大量lncRNA可直接參與調(diào)控microRNA的功能狀態(tài),如lncRNA結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1負(fù)向調(diào)控miR-130a-3p,導(dǎo)致miR-130a-3p的靶蛋白性別決定區(qū)Y框蛋白4表達(dá)下調(diào)[11];lncRNA母體表達(dá)基因3通過抑制miR-21-5p的表達(dá),使得細(xì)胞凋亡的功能受損[12];lncRNA HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA通過調(diào)控miR-326/SP1信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)肺腺癌對(duì)順鉑耐藥[13]。

3 lncRNA在NSCLC順鉑耐藥中的作用機(jī)制


3.1 誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞表型

腫瘤干細(xì)胞又稱之為腫瘤初始細(xì)胞,是腫瘤細(xì)胞的一個(gè)小的亞群,普遍對(duì)常規(guī)化療耐藥,而抑制腫瘤細(xì)胞的腫瘤干細(xì)胞樣特性有益于腫瘤治療。研究[14]表明在多種腫瘤中,lncRNA參與對(duì)腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控。在NSCLC中,lncRNA NEAT1通過調(diào)控WNT及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化通路可作為腫瘤干細(xì)胞表型的誘導(dǎo)劑。高表達(dá)的lncRNA HOTAIR能促進(jìn)腫瘤形成,同時(shí)臨床回顧性研究[15]發(fā)現(xiàn)HOTAIR的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、不良預(yù)后直接相關(guān),高表達(dá)的HOTAIR能促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物Nanog、Oct3/4、Sox2、c-Myc、β-catenin和Klf4表達(dá)增加。這表明lncRNA可通過誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞表型從而參與順鉑耐藥的發(fā)生、發(fā)展。

3.2 調(diào)控凋亡反應(yīng)

眾所周知,順鉑發(fā)揮抗腫瘤的主要機(jī)制即誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡,凋亡相關(guān)基因及相關(guān)通路的功能狀態(tài)的改變能直接影響順鉑對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)。

3.2.1 凋亡相關(guān)通路

3.2.1.1 Wnt/β-catenin通路

lncRNA AK126698能通過調(diào)控β-catenin核轉(zhuǎn)位聚集以及同時(shí)調(diào)節(jié)裸角質(zhì)層家族蛋白2的表達(dá)從而影響Wnt/β-catenin信號(hào)通路的功能狀態(tài)[9]。上調(diào)MEG3可以激活P53,P53抑制β-catenin/survivin信號(hào)通路從而逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥[16]。

3.2.1.2 其他通路      敲除瞬時(shí)受體電位陽離子通道2-AS從而激活的P53-P66shc信號(hào)通路,能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、改變細(xì)胞周期分布從而恢復(fù)細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[17]。高表達(dá)MEG3能誘導(dǎo)P53表達(dá),并下調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤-xl表達(dá),從而激活線粒體凋亡通路而逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥[18]。小核仁RNA宿主基因12負(fù)向調(diào)控miR-181a從而抑制絲裂原活化蛋白激酶和絲裂原活化蛋白2激酶1的表達(dá),降低磷酸化的MAPK1、MAP2K1和Slug的水平能抑制MAPK/Slug信號(hào)通路使細(xì)胞凋亡功能受損而發(fā)生順鉑耐藥[19]。

3.2.2 凋亡蛋白

和A549細(xì)胞相比,lncRNA H19[20]和AK001796[21]在A549/DDP中的表達(dá)是增高的,提示其參與順鉑耐藥的發(fā)生。通過小干擾RNA敲低H19或AK001796后,耐藥細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性部分恢復(fù),如敲低H19后,順鉑對(duì)A549/DDP的半數(shù)抑制濃度下降47.12%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),lncRNA被敲低所產(chǎn)生的恢復(fù)順鉑敏感性是由于激活了凋亡,凋亡相關(guān)蛋白FAS、BAK、BAX在H19敲低后表達(dá)增加,敲低AK001796能正向誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)因子細(xì)胞周期蛋白C、BIRC5的表達(dá),并抑制細(xì)胞周期相關(guān)因子細(xì)胞周期蛋白依賴激酶1、G2和S期表達(dá)蛋白1的表達(dá),分析發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡發(fā)生率在小干擾RNA/H19、陰性對(duì)照組和空白對(duì)照組分別為24.5%、12.1%、8.1%。可見敲低順鉑耐藥相關(guān)lncRNA通過增加腫瘤細(xì)胞的凋亡,從而增強(qiáng)順鉑對(duì)細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)。


3.3 調(diào)控自噬

自噬是一個(gè)以'自我消化'為特征的分解代謝過程,大量研究表明自噬能影響順鉑的抗腫瘤效應(yīng),而自噬系統(tǒng)的功能狀態(tài)受到眾多因素的調(diào)控,包括lncRNA。lncRNA可通過調(diào)控自噬而影響腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[22]。如生長(zhǎng)停滯特異轉(zhuǎn)錄物5(growth arrest-specific transcript 5,GAS5)是一個(gè)扮演著抑癌基因角色的lncRNA,GAS5能誘導(dǎo)依賴半胱天冬酶的凋亡,但伴隨著GAS5表達(dá)水平的增加自噬活性同樣增加[23]。研究發(fā)現(xiàn)lncRNA X染色體非活性特異性轉(zhuǎn)錄物(x-inactive specific transcript,SIXT)在NSCLC組織中是高表達(dá)的,敲除lncRNA-SIXT能誘導(dǎo)miR-17表達(dá),上調(diào)的miR-17通過靶向自噬相關(guān)基因7的3′非翻譯區(qū)降低其表達(dá),自噬被抑制,順鉑耐藥細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性得到恢復(fù)[6]

4 展望


現(xiàn)階段臨床上治療肺癌仍以含鉑兩藥聯(lián)合方案為主。在臨床上給予NSCLC患者以順鉑為基礎(chǔ)的化療時(shí),出現(xiàn)順鉑耐藥是一個(gè)在所難免的治療難題。目前傾向于NSCLC發(fā)生順鉑耐藥是一個(gè)多因素、多基因、多信號(hào)通路參與的過程,而lncRNA可能是引起順鉑耐藥的重要機(jī)制之一,但其在NSCLC順鉑耐藥中的具體機(jī)制及作用未完全闡明,故仍需要進(jìn)一步深入研究以闡明其關(guān)系。目前l(fā)ncRNA是研究的熱點(diǎn),大量的研究會(huì)使得lncRNA在抗腫瘤治療中的角色和機(jī)制變得越發(fā)明朗,相信在不久后,通過調(diào)控lncRNA會(huì)對(duì)臨床腫瘤治療提供新的策略。

(參考文獻(xiàn)略)

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