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替莫唑胺（temozolomide, TMZ）是目前腦膠質(zhì)瘤臨床一線化療藥物，結(jié)合放療可部分延長新診斷膠質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已把手術(shù)、放療和替莫唑胺化療作為新診斷膠質(zhì)瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，此方案使得患者的平均生存時(shí)間從單獨(dú)放療的12.1 個(gè)月提高到14.6 個(gè)月，五年的存活率為9.8%【1】。腦膠質(zhì)瘤的化療效果受限于替莫唑胺化療耐藥，腫瘤經(jīng)常治療后迅速復(fù)發(fā)，使得腦膠質(zhì)瘤的治療成為目前醫(yī)學(xué)難題之一。

長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）是一類轉(zhuǎn)錄本長度大于200nt，不具有蛋白編碼功能的非編碼RNA。近年研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 可在染色體修飾、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平參與基因的表達(dá)調(diào)控，影響細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲遷移等生物學(xué)行為【2】。LncRNA與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，參與腦膠質(zhì)瘤的起源、生長、侵襲等，影響腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后，并通過多種途徑調(diào)節(jié)DNA 甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)重構(gòu)等，在腦膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用【3】。然而，lncRNA 在腦膠質(zhì)瘤替莫唑胺化療耐藥過程中的作用仍不明確。

近日，來自哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院蔣傳路課題組和天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院康春生課題組在Nature Communications發(fā)表題為Lnc-TALC promotes O6-methylguanine-DNA methyltransferase expression via regulating the c-Met pathway by competitively binding with miR-20b-3p的研究，報(bào)道了非編碼RNA lnc-TALC通過c-Met/Stat3/p300促進(jìn)MGMT的表達(dá)，介導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤TMZ化療耐藥。

研究人員通過lncRNA芯片高通量篩選耐藥膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和親代膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中差異表達(dá)的lncRNAs。然后研究人員利用siRNA敲減耐藥膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中顯著上調(diào)的TOP10 lncRNAs，在這些被敲減的lncRNA中，lnc-TALC敲減后能夠顯著提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)TMZ的化療敏感性，表明lnc-TALC可能在替莫唑胺化療耐藥中具有重要作用。

研究人員為探究lnc-TALC在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤替莫唑胺化療耐藥中的具體分子機(jī)制，對(duì)芯片中mRNA數(shù)據(jù)以及TCGA中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)耐藥膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞或經(jīng)替莫唑胺治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中受體絡(luò)氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTK）分子表達(dá)水平明顯高于親代膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞或原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。其中c-MET受到了研究人員的注意，并通過分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證明c-MET的表達(dá)受到lnc-TALC的調(diào)控。LncRNA常作為ceRNA調(diào)控下游基因的表達(dá)【4】，為驗(yàn)證這一科學(xué)假設(shè)，研究人員發(fā)現(xiàn)miR-20b-3p可能介導(dǎo)lnc-TALC對(duì)c-MET的表達(dá)調(diào)控，并通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明lnc-TALC能夠通過競爭性結(jié)合miR-20b-3p調(diào)控c-MET信號(hào)通路。

O6-甲基鳥嘌呤-DNA基轉(zhuǎn)移酶（O-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase，MGMT）可以特異性地修復(fù)替莫唑胺化療引起的腫瘤細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤替莫唑胺化療耐藥。研究人員在耐藥膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中敲減lnc-TALC后，c-MET、MGMT的表達(dá)受到抑制，在恢復(fù)c-MET表達(dá)后能夠消除lnc-TALC敲減后的MGMT抑制效應(yīng)，表明lnc-TALC通過c-MET促進(jìn)MGMT的表達(dá)，導(dǎo)替莫唑胺化療耐藥。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)耐藥膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300在MGMT啟動(dòng)子區(qū)明顯富集，實(shí)驗(yàn)表明c-MET下游激活表達(dá)的p-Stat3能夠特異性結(jié)合p300并招募到MGMT啟動(dòng)子區(qū)，通過MGMT啟動(dòng)子區(qū)H3組蛋白乙?；揎?，促進(jìn)MGMT的表達(dá)。

同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)在耐藥膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中c-MET下游激活分子p-AKT能夠促進(jìn)FOXO3在胞外磷酸化降解，從而解除FOXO3通過HDAC抑制lnc-TALC的表達(dá)效應(yīng)，導(dǎo)致lnc-TALC在耐藥膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中高表達(dá)。為進(jìn)一步驗(yàn)證以上結(jié)果，研究人員通過構(gòu)建體內(nèi)小鼠原位腫瘤模型和收集臨床膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者信息，發(fā)現(xiàn)lnc-TALC在經(jīng)替莫唑胺治療后復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)明顯升高，且高表達(dá)lnc-TALC的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在經(jīng)替莫唑胺治療后無明顯生存收益，而低表達(dá)lnc-TALC的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在經(jīng)替莫唑胺治療后有明顯生存收益。

總的來說，研究人員發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA lnc-TALC在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤替莫唑胺化療耐藥中具有重要作用。Lnc-TALC作為ceRNA通過c-Met/Stat3/p300經(jīng)H3組蛋白修飾促進(jìn)MGMT表達(dá)，介導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤替莫唑胺化療耐藥。這些結(jié)果揭示了lnc-TALC作為替莫唑胺化療耐藥標(biāo)記分子及潛在治療靶點(diǎn)的生物學(xué)意義。

據(jù)悉，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院伍鵬飛博士和陳群博士為論文的共同第一作者，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院蔣傳路教授、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院康春生教授和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院蔡金全副研究員為共同通訊作者。

蔣傳路教授，博士生導(dǎo)師，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科主任，黑龍江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所副所長。中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員，黑龍江省醫(yī)師協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員。獲得“省政府特殊津貼獲得者-醫(yī)療衛(wèi)生”，“省政府特殊津貼獲得者-自然科學(xué)”，“有突出貢獻(xiàn)中青年專家”，黑龍江省優(yōu)秀科技工作者“健康龍江行動(dòng)”醫(yī)學(xué)專家等。主持國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目3項(xiàng)，863計(jì)劃子課題1項(xiàng)，國家國際科技合作項(xiàng)目1項(xiàng)，“十一五”支撐計(jì)劃子課題1項(xiàng)，國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專項(xiàng)研究骨干，獲黑龍江省科技進(jìn)步獎(jiǎng)3項(xiàng)，以通訊作者發(fā)表SCI收錄文章共80余篇，其中IF>5文章28篇，累計(jì)影響因子達(dá)300以上。

康春生教授，博士生導(dǎo)師，天津市神經(jīng)病學(xué)研究所副所長。中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員。在十三五計(jì)劃中，擔(dān)任神經(jīng)外科和神經(jīng)腫瘤學(xué)學(xué)科帶頭人。擔(dān)任了Cancer Letters雜志和Neuro-Oncology雜志編委。主持研究國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃精準(zhǔn)醫(yī)療項(xiàng)目一項(xiàng)；承擔(dān)863計(jì)劃子課題兩項(xiàng)；自2008年起，主持國家自然科學(xué)基金7項(xiàng)。所承擔(dān)科研基金超過六百萬。共發(fā)表通訊作者SCI論文94篇，包括Adv Mater, Nat Commu，Clin Cancer Res，Caner Res等高水平高影響力雜志。獲得國家級(jí)專利一項(xiàng)，入選“教育部新世紀(jì)人才”， “天津市特聘教授”，獲得 “天津市青年科技獎(jiǎng)”，并作為主要完成人獲得省部級(jí)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng) 3 次。

原文鏈接:

https://www.nature.com/articles/s41467-019-10025-2

制版人：珂

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4. Salmena, L., Poliseno, L., Tay, Y., Kats, L. & Pandolfi, P. P. A ceRNA hypothesis: the Rosetta Stone of a hidden RNA language? Cell 146, 353-358, doi:10.1016/j.cell.2011.07.014 (2011).