胃癌是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的癌癥之一，全球每年新發(fā)胃癌患者中，我國(guó)的新發(fā)胃癌病人占比逾四成，已成為胃癌“重災(zāi)區(qū)”。人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）是由染色體17上的ERBB2原癌基因編碼的蛋白，參與胃癌/食管胃交界部癌的發(fā)病并與不良預(yù)后相關(guān)。在即將召開(kāi)的2019 ASCO大會(huì)上，針對(duì)HER2陽(yáng)性胃癌/食管胃交界部癌的靶向/免疫治療整理如下，其中包括了一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的真實(shí)世界研究。
一項(xiàng)中國(guó)前瞻性、非干預(yù)性真實(shí)世界研究（EVIDENCE）：曲妥珠單抗顯著改善中國(guó)HER2+轉(zhuǎn)移性胃癌患者生存獲益（abstr.4025）
胃癌已成為中國(guó)癌癥患者第二大死亡原因。2012年以來(lái)，曲妥珠單抗開(kāi)始在中國(guó)用于治療HER2+轉(zhuǎn)移性胃癌（mGC），但有關(guān)中國(guó)患者有效性和安全性的真實(shí)數(shù)據(jù)仍然有限。這項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心（85家醫(yī)院）、前瞻性、真實(shí)世界的非干預(yù)性登記研究，對(duì)2013年4月至2018年6月5組不同HER2狀態(tài)不同分期的中國(guó)胃癌患者進(jìn)行曲妥珠單抗的有效性和安全性評(píng)價(jià)。本次報(bào)道對(duì)三個(gè)隊(duì)列進(jìn)行分析：隊(duì)列Ⅰ（HER2+轉(zhuǎn)移性胃癌經(jīng)曲妥珠單抗治療）、隊(duì)列Ⅱ（HER2+轉(zhuǎn)移性胃癌未經(jīng)曲妥珠單抗治療）和隊(duì)列Ⅳ（HER2-轉(zhuǎn)移性胃癌經(jīng)曲妥珠單抗治療）。
結(jié)果顯示：隊(duì)列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ共納入患者709例（分別為174、113、422例，平均年齡57.8歲，男性72%），ECOG評(píng)分 0-1占64.9%，胃癌原發(fā)腫瘤占93.7%，T4期占42.3%。在隊(duì)列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ中，分別有32.8%、27.4%和29.9%的死亡原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展。中位隨訪時(shí)間分別為422.5、287.5和277.5天；中位OS分別為22.3、17.2和17.4個(gè)月。排除接受手術(shù)的患者后，中位OS分別為19.9、15.3和12.6個(gè)月。
在一線治療中，隊(duì)列Ⅰ的中位OS為22.1個(gè)月，隊(duì)列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ的中位PFS分別為8.2、6.9和6.2個(gè)月。隊(duì)列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ一線治療的應(yīng)答率分別為51.7%、18.4%和32.8%。傾向性評(píng)分匹配后，隊(duì)列Ⅰ的OS、PFS和RR均顯著優(yōu)于隊(duì)列Ⅱ（均p<0.05）。曲妥珠單抗最常見(jiàn)的聯(lián)合方案為XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑）且療效最佳，中位OS達(dá)到34.6個(gè)月。隊(duì)列Ⅰ中33.9%（59/174）的患者出現(xiàn)3級(jí)及以上的不良事件；貧血是最常見(jiàn)的不良事件（12.1%）。該研究表明，與單純化療相比，曲妥珠單抗改善了中國(guó)HER2+轉(zhuǎn)移性胃癌患者的OS和PFS，并且在真實(shí)世界中與一系列其他治療聯(lián)合使用時(shí)，也具有良好的耐受性和有效性。
一項(xiàng)采用帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗及化療一線治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌的II期研究（NCT02954536）（abstr.4011）
曲妥珠單抗可激活HER2特異性T細(xì)胞應(yīng)答，并可增加腫瘤PD-L1表達(dá)，因此抗PD-1抗體協(xié)助增強(qiáng)曲妥珠單抗的T細(xì)胞特異性免疫反應(yīng)。這項(xiàng)采用帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗及化療的II期研究中，納入了既往未經(jīng)治療的HER2 IHC 3+或FISH+的轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部腺癌患者，無(wú)論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何，均接受靜脈注射帕博利珠單抗 200 mg固定劑量、曲妥珠單抗6 mg/kg（8 mg/kg負(fù)荷后）、奧沙利鉑130 mg/m2 q3w和卡培他濱850 mg/m2 口服2w，停藥1w。22例患者在開(kāi)始化療前接受了1個(gè)周期的帕博利珠單抗+曲妥珠單抗誘導(dǎo)治療。主要終點(diǎn)是6個(gè)月的PFS；目標(biāo)入組37例患者。次要終點(diǎn)包括安全性、OS、ORR和生物標(biāo)記物分析。
結(jié)果：累計(jì)完成32例可評(píng)估的患者中，100%均發(fā)生腫瘤消退（范圍從-20%到-100%）。接受1周期P/T誘導(dǎo)治療的患者中，RECIST 1.1評(píng)估的 ORR為87%（25 例PR，3例CR），12例（52%）患者在接受1周期P/T誘導(dǎo)治療后靶病變縮小。中位PFS為11.3個(gè)月，6個(gè)月PFS為67%。中位隨訪時(shí)間僅為6.6個(gè)月。
在有可用組織標(biāo)本的患者中，14/36（40%）患者的PD-L1 CPS>1，中位TMB為4.4 mut/Mb（0-10.6）。PD-L1狀態(tài)與PFS或OS之間無(wú)相關(guān)性，17/29例（61%）患者通過(guò)組織標(biāo)本NGS 檢測(cè)存在ERBB2擴(kuò)增，17/30例（58%）患者通過(guò)療前ctDNA NGS檢測(cè)存在ERBB2擴(kuò)增，而其余患者通過(guò)NGS證實(shí)為ERBB2陰性，可能是由于腫瘤異質(zhì)性或腫瘤含量較低所致。單用T/P誘導(dǎo)1個(gè)周期后，16/24例患者的ctDNA最大等位基因突變頻率（maxVAF）下降。免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）包括4級(jí)間質(zhì)性腎炎（3%），轉(zhuǎn)氨酶異常（3級(jí)11%、4級(jí)3%），3級(jí)結(jié)腸炎（3%）。該研究多數(shù)患者（51%）仍在治療中，因此主要終點(diǎn)應(yīng)在2019.6之前達(dá)到，更新的生存和相關(guān)性分析結(jié)果將在未來(lái)報(bào)道。這些初步安全性和有效性結(jié)果極具前景，促進(jìn)III期臨床研究KEYNOTE-811的開(kāi)展。
一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究（KEYNOTE-811）：帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗及化療用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界癌（mG/GEJC）（abstr.TPS4146）
曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類和鉑類藥物治療是目前HER2陽(yáng)性 mG/GEJC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。本研究假設(shè)抗PD-1和抗HER2聯(lián)合治療會(huì)導(dǎo)致HER2陽(yáng)性患者的T細(xì)胞活化， ADCC效應(yīng)增強(qiáng)，和抗腫瘤免疫反應(yīng)活化。一項(xiàng)II期臨床研究（上述）證實(shí)了曲妥珠單抗/帕博利珠單抗/化療的安全性和初步療效；總反應(yīng)率為87%，疾病控制率為100%（Janjigian YY，ASCO GI 2019）。KEYNOTE-811研究是一項(xiàng)正在進(jìn)行的全球多中心、隨機(jī)對(duì)照的III期臨床研究，納入患者為既往未經(jīng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2+（中心確認(rèn)的IHC 3+或IHC 2+/ISH>2.0）胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌；預(yù)期壽命>6個(gè)月，RECIST v1.1可測(cè)量病灶；器官功能和體力狀態(tài)良好。
患者按1:1隨機(jī)入組，接受化療聯(lián)合帕博利珠單抗200 mg或安慰劑，聯(lián)合曲妥珠單抗6 mg/kg（8 mg/kg負(fù)荷后）q3w至2年或直至不耐受毒性或疾病進(jìn)展。研究者選擇的化療包括順鉑80 mg/m2（第1天）和5-氟尿嘧啶800 mg/m2/天（第1-5天），或奧沙利鉑130 mg/m2（第1天）和卡培他濱1000 mg/m2 bid（第1-14天）q3w。主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存和總生存。次要終點(diǎn)包括客觀反應(yīng)率、應(yīng)答持續(xù)時(shí)間、安全性和耐受性。根據(jù)NCI CTCAE v4.0對(duì)不良事件進(jìn)行分級(jí)，并在治療后30或90天內(nèi)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。計(jì)劃招募約692名患者。（NCT03615326）
（來(lái)源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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