系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的自身免疫疾病，可造成機(jī)體多器官的損害，晚期患者常危及生命。SLE病因復(fù)雜，目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚未清晰解析，導(dǎo)致在臨床上缺乏有效的靶向治療方案。B細(xì)胞的異?；罨凸δ芪蓙y在SLE發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，但疾病特異性B細(xì)胞的表型以及調(diào)控這些相關(guān)B細(xì)胞分化和效應(yīng)功能的關(guān)鍵通路尚缺乏深入探索。
2019年5月29日，上海巴斯德所張曉明課題組聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科在國(guó)際風(fēng)濕病領(lǐng)域排名第一的期刊Annals of the Rheumatic Diseases在線發(fā)表了Lupus-associated atypical memory B cells are mTORC1-hyperactivated and functionally dysregulated的研究論文，揭示了CD24-CD20hiCD11c+T-bet+非典型記憶B細(xì)胞(AtMs)在SLE中的致病機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)抑制mTORC1通路可以阻斷AtMs的生成與終末分化。
張曉明課題組建立了基于高維流式細(xì)胞技術(shù)和多色免疫組化技術(shù)的“人類(lèi)免疫細(xì)胞組學(xué)”研究平臺(tái)。利用該平臺(tái)，張曉明課題組和仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科研究人員在前期研究中發(fā)現(xiàn)了CD20+CD24hiCD38hi過(guò)渡B細(xì)胞在活動(dòng)性初發(fā)狼瘡患者體內(nèi)顯著增高，進(jìn)一步的研究揭示了I型干擾素促進(jìn)了過(guò)渡B細(xì)胞的存活和炎性應(yīng)答的作用及分子機(jī)制(Cell Mol Immunol. 2019, 16, 367–379. https://www.nature.com/articles/s41423-018-0010-6 )。
本研究發(fā)現(xiàn)SLE活動(dòng)性初發(fā)患者外周血中出現(xiàn)了高比例的CD24-CD20hiCD11c+T-bet+非典型記憶B細(xì)胞(AtMs)，這些B細(xì)胞具有獨(dú)特的表型、分子和功能特征，高表達(dá)耗竭相關(guān)分子和活化分子，代謝和分化狀態(tài)異常，富集抗核小體自身抗體，而分泌炎性因子和促進(jìn)T細(xì)胞增殖的能力降低。此外，AtMs和疾病活動(dòng)性呈現(xiàn)高度正相關(guān)，并且在狼瘡腎炎患者腎組織中高度浸潤(rùn)。以上結(jié)果提示AtMs是一群具有致病特征的狼瘡特異性B細(xì)胞。應(yīng)用RNAseq等研究手段進(jìn)一步深入探索發(fā)現(xiàn)mTORC1通路在AtMs中高度活化。使用mTORC1抑制劑Rapamycin (雷帕霉素)可有效阻斷AtMs的生成和AtMs向終末漿細(xì)胞的分化。本研究提示阻斷mTORC1通路是有效清除體內(nèi)AtMs病理性B細(xì)胞的一個(gè)重要可行策略，為探索系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新型靶向治療方案提供了新的思路。
圖：mTORC1通路控制AtMs分化和效應(yīng)功能示意圖
聯(lián)合培養(yǎng)博士生吳春梅、仁濟(jì)醫(yī)院扶瓊博士、郭強(qiáng)博士為論文共同第一作者，張曉明研究員和仁濟(jì)醫(yī)院鮑春德教授為論文的共同通訊作者。仁濟(jì)醫(yī)院沈南教授對(duì)本研究的順利推進(jìn)提供了關(guān)鍵性支持。
原文鏈接：
https://ard.bmj.com/content/early/2019/05/29/annrheumdis-2019-215039.full
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