來自意大利佛羅倫薩大學(xué)的Filippi等研究者在Neurology雜志發(fā)文，通過聯(lián)合結(jié)構(gòu)和功能影像數(shù)據(jù)探討了兒童多發(fā)性硬化（MS）患者認(rèn)知功能損傷的機制。
方法：
納入35例兒童MS和16例性別、年齡相匹配的健康對照，掃描序列：包括雙回波序列、DTI、3D-T1和Rs-fmri序列。兒童MS患者存在2個（或以上）神經(jīng)心理學(xué)異常得分則被認(rèn)為存在認(rèn)知功能損傷。
結(jié)果：
16名兒童MS（45%）被納入為認(rèn)知損傷組（CI）。與認(rèn)知功能完好組（CP）相比，CI組灰、白質(zhì)的T2病灶發(fā)生率更高，腦灰、白質(zhì)萎縮和DTI參數(shù)異常更為明顯，且大部分位于顳葉近中線的后腦區(qū)域（楔前葉、后扣帶回和胼胝體）。與健康對照組（HC）比較，CI組的楔前葉功能連接（FC）下降，而CP組的前扣帶回FC升高。多變量模型顯示出扣帶回和胼胝體異常的DTI參數(shù)，以及楔前葉異常的FC與認(rèn)知損傷表現(xiàn)出很強的相關(guān)(C-index =0.99)。
結(jié)論：
兒童MS的認(rèn)知下降與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)后核心腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能異常有關(guān)聯(lián)。
高達10％的多發(fā)性硬化（MS）患者在兒童時期首次發(fā)作。與成人MS相比，兒童MS由首發(fā)過渡到繼發(fā)進展型以及永久性殘疾的過程更為平緩，所需的時間更長。既往研究表明：導(dǎo)致兒童MS發(fā)病的因素包括腦灰質(zhì)（GM）結(jié)構(gòu)和功能完整性的損傷。大部分兒童MS患者存在認(rèn)知下降的表現(xiàn)，除了記憶力，注意力和執(zhí)行功能外，還包括語言能力的下降。然而，導(dǎo)致該群體認(rèn)知功能障礙的相關(guān)因素仍有待探討。既往研究表明，與CP組兒童MS患者相比，CI組的丘腦和胼胝體萎縮程度更為明顯。執(zhí)行力的下降程度與丘腦和額葉的萎縮程度相關(guān)，而認(rèn)知速度和數(shù)學(xué)執(zhí)行能力的下降與胼胝體損傷有關(guān)。
為了提高對兒童MS患者認(rèn)知功能障礙以及其嚴(yán)重程度相關(guān)機制的理解，研究人員基于體素水平對結(jié)構(gòu)MRI進行分析，并根據(jù)患者的認(rèn)知表現(xiàn)，確定灰、白質(zhì)腦區(qū)的損傷模式。之前靜息態(tài)功能研究表明：成年MS患者的認(rèn)知下降與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）的損傷有關(guān)。因此本研究擬進一步探討兒童MS患者DMN內(nèi)功能連接的異常。
方法
被試：
納入35名復(fù)發(fā)-緩解型兒童MS患者(RRMS）和16名性別、年齡相匹配的右利手健康對照（HC）。納入的被試需至少3個月內(nèi)無復(fù)發(fā)及類固醇治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)還包括：有抗抑郁藥服用史，精神藥物治療史，或有重大醫(yī)學(xué)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神疾病史。
臨床和神經(jīng)心理學(xué)評估：
所有患者進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括擴展殘疾狀況評估量表（EDSS），以及使用兒童神經(jīng)心理學(xué)評估量表（BNBC）。 BNBC包括以下內(nèi)容：
（1）認(rèn)知功能相關(guān)IQ測試;
（2）語言學(xué)習(xí)和延遲回憶測試（SRT，SRT-Delayed）;
（3）視覺空間學(xué)習(xí)和延遲回憶測試（SPART，SPART-Delayed）;
（4）符號數(shù)字測試和追蹤測試（TMT-A和TMT-B）;
（5）改良版卡片挑揀測試;
（6）語義表達、語言流暢度測試;
（7）詞組理解測試。被試存在2個（或以上）量表得分異常表現(xiàn)被歸類為認(rèn)損傷組。
MRI采集：
使用3.0T MRI掃描儀，收集以下序列：T2*加權(quán)回波平面成像；RS-fMRI;雙回波渦輪自旋回波; 3D-T1加權(quán)回波;DTI序列（含35個梯度方向）?？偝掷m(xù)時間約為35分鐘。
MRI后處理和統(tǒng)計分析：
1) 使用Jim軟件測量T2及T1病灶體積。
2) 制作病灶概率分布圖（LPM），并進行CP和CI組間比較（雙樣本t檢驗）。
3）使用SPM8軟件中的VBM分析GM和WM組間差異，并將年齡，性別和顱內(nèi)容積（ICV）作為協(xié)變量分析。使用線性回歸方法將差異腦區(qū)與神經(jīng)心理學(xué)評分和其他MRI變量（T2和T1病灶體積）進行相關(guān)性分析。
4) 使用TBSS分析腦白質(zhì)擴散張量的組間差異，包括各向異性分?jǐn)?shù)（FA），平均擴散系數(shù)（MD），軸向擴散系數(shù)（AD）和徑向擴散系數(shù)（RD）。通過FSL提供的“randomize”進行非參數(shù)檢驗。使用非參數(shù)統(tǒng)計分析DTI參數(shù)與臨床參數(shù)、神經(jīng)心理學(xué)量表之間的相關(guān)性。
5) 使用SPM8完成fMRI數(shù)據(jù)的預(yù)處理。使用GIFT軟件進行獨立成分分析。通過GIFT中提供的DMN模板，提取被試的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)成分。將單樣本t檢驗統(tǒng)計后的結(jié)果作為mask進行組間比較。使用線性回歸模型評估DMN中異常的FC與臨床參數(shù)、神經(jīng)心理學(xué)量表和其他MRI變量之間的相關(guān)性。
6) 為了共同分析結(jié)構(gòu)和靜息態(tài)功能MRI的結(jié)果，研究人員建立多參數(shù)模型來確定哪些方法的顯著性結(jié)果可用于預(yù)測患者的認(rèn)知障礙情況。作者采用隨機森林（RF）方法，根據(jù)MRI變量的重要性（預(yù)測結(jié)果的能力）對MRI變量進行排名。
結(jié)果：
1) 臨床，神經(jīng)心理學(xué)和常規(guī)MRI評估：
兒童HC和MS患者在年齡、性別無統(tǒng)計學(xué)上差異。16名兒童MS患者（45％）被納入CI組。CI與CP組在年齡，疾病持續(xù)時間，EDSS評分，T2 病灶體積，T1 病灶體積和ICV無統(tǒng)計學(xué)上差異。CP組神經(jīng)心理學(xué)測試的中位數(shù)為0（范圍=0-1，其中0反映無認(rèn)知損傷）。CI組的神經(jīng)心理學(xué)測試的中位數(shù)為3（范圍=2-9）。兒科MS患者的檢查。10名（31％）名兒童MS患者顯示較低的IQ評分（70-90），包括5名（28％）患者和5名（36％）CI患者。認(rèn)知損傷最常累及的是空間和言語記憶能力（占所有患者17.6％，占CP患者1％，占CI患者37.8%）,語言能力（占所有患者11.5％，占CP患者6.6％，占CI患者17.8％）和注意力（占所有患者8％，占CP患者1％，占CI患者15.3％）。
2）LPM（p<0.001，uncorrected）
與CP組相比，CI組右側(cè)丘腦，胼胝體干、壓部和雙側(cè)頂-枕葉白質(zhì)區(qū)發(fā)生T2病灶的概率升高。（圖1）
3）灰質(zhì)萎縮（p<0.001，uncorrected）
與CP組相比，CI組右側(cè)楔前葉、左側(cè)顳中回體積減少。
與HC、CP組比較，CI組右側(cè)楔前葉體積減少。（圖1）
4）白質(zhì)萎縮（p<0.001，uncorrected）
與HC組相比，MS患者右側(cè)上縱束（SLF）和左側(cè)下縱束（ILF）白質(zhì)體積減少。
與HC組相比，CI組胼胝體壓部，右側(cè)SLF、左側(cè)楔前葉旁白質(zhì)和左側(cè)ILF體積減少。
與HC組相比，CP組無白質(zhì)體積差異。
與CP組相比，CI組胼胝體壓部，后扣帶回，左側(cè)海馬旁，雙側(cè)楔前葉旁白質(zhì)和雙側(cè)SLF存在白質(zhì)體積減少。
聯(lián)合分析顯示，與HC、CP組相比，CI組胼胝體壓部，后扣帶回和左側(cè)楔前葉旁白質(zhì)體積減少（圖1）。
圖 1 與CP組比較，CI組存在更高的發(fā)生病變的概率，表現(xiàn)為灰質(zhì)（GM）（青色色標(biāo)）（頂行）和白質(zhì)（WM）（黃色色標(biāo)度）（中間行）萎縮和T2病變（粉紅色）（底行），疊加至高分辨率T1加權(quán)模板（p<0.001, uncorrected，團塊>5個體素）。
5) TBSS
與HC相比，兒童MS患者腦白質(zhì)多個腦區(qū)FA值降低，以及胼胝體壓部、頂-枕葉白質(zhì)的RD值升高。MD值及AD值無統(tǒng)計學(xué)差異。
與HC組比較，CP組DTI參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異，CI組FA值和RD有統(tǒng)計學(xué)差異，累及胼胝體，扣帶回，穹窿和頂-枕葉白質(zhì)區(qū)。
與CP組比較，CI組胼胝體壓部和扣帶回的FA值減低、RD值升高，以及雙側(cè)頂-枕葉白質(zhì)區(qū)的FA值減低。（圖2）
圖2 團塊以紅-黃色顯示FA值的減低和RD值的升高（p<0.01，FWE校正）。
6) 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)FC分析
提取所有被試與DMN模板相關(guān)性最高的成分（R2=0.34）。
與HC相比，兒童MS的DMN后側(cè)腦區(qū)的FC減低，（右側(cè)楔前葉MNI坐標(biāo)位置: 24, 269,33；t= 3.76, k =16;右側(cè)角回，MNI: 42, 258, 42;t=4.76, k=24）。
與HC組相比，CP組的右側(cè)角回的FC減低，（MNI: 42, 258, 38; t=4.7, k=11)。
與HC組、CP組比較，CI組的右側(cè)楔前葉的FC減低，(MNI: 24, 267, 38; t=3，k =13)。
與HC組、CI組比較，CP組的右側(cè)前扣帶回的FC升高，（MNI:3, 11, 46; t=3.3, k=5)。（圖3）
圖3 A圖顯示ICA提取與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）最高的空間相關(guān)性的獨立成分。
B圖顯示研究中DMN的靜息態(tài)功能連接（FC）的組間差異：
（1）與HC組相比，CP組的右側(cè)角回的FC減低；
（2）與HC組、CP組比較，CI組的右側(cè)楔前葉的FC減低；
（3）與HC組、CI組比較，CP組的右側(cè)前扣帶回的FC升高。
7) 相關(guān)分析
左側(cè)丘腦、右側(cè)楔前葉、左側(cè)楔前葉旁白質(zhì)以及胼胝體壓部萎縮程度與T2 病灶體積，T1病灶體積和神經(jīng)心理學(xué)量表分?jǐn)?shù)呈顯著相關(guān)。右側(cè)楔前葉及右側(cè)角回靜息功能連接與神經(jīng)心理學(xué)量表分?jǐn)?shù)呈顯著相關(guān)。(表1)
表 1 兒童MS局部結(jié)構(gòu)和功能差異腦區(qū)與神經(jīng)心理學(xué)量表和T2、T1病灶體積的相關(guān)性（p <0.001，未校正）
8) 多模態(tài)分析
多變量模型顯示扣帶回FA、胼胝體MD及RD、右側(cè)楔前葉的FC值可預(yù)測MS患者認(rèn)知的下降，C-index為0.99（高度準(zhǔn)確）。
一句話總結(jié)：
作者通過聯(lián)合結(jié)構(gòu)和功能影像數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了兒童MS患者灰質(zhì)、白質(zhì)結(jié)構(gòu)及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)FC均存在異常，且異常結(jié)果與其認(rèn)知下降相關(guān)。(簡單的方法，有針對性的分組，同樣也能達到發(fā)好文章的效果)。
原文：
MA Rocca, M Absinta, MP Amato, L Moiola, A Ghezzi… - Neurology
