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ASCO指南：胰腺癌術(shù)后輔助治療首選mFOLFIRINOX

近日ASCO臨床實(shí)踐指南更新對(duì)潛在可治愈胰腺癌（PDAC）術(shù)后輔助治療進(jìn)行了更新，推薦一線(xiàn)首選mFOLFIRINOX輔助化療。該更新發(fā)表在《Journal of Clinical Oncology》。

對(duì)于胰腺癌原發(fā)腫瘤行R0或R1切除的患者，尋找合適的輔助治療方案一直以來(lái)都是研究者關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。ASCO最新的指南更新認(rèn)為，所有術(shù)前未接受治療的可切除胰腺癌患者，在無(wú)藥物或手術(shù)相關(guān)禁忌的情況下，應(yīng)給予6個(gè)月的輔助化療。

同時(shí)在不考慮毒性及耐受性的情況下建議使用PRODIGE 24/CCTG PA.6試驗(yàn)中的改良方案（mFOLFIRINOX）：奧沙利鉑85 mg/m²，亞葉酸鈣400 mg/m²，伊立替康150 mg/m² d1, 5氟尿嘧啶 2.4 g/m²、46小時(shí)/14天 ，共12周期。

備選方案為：吉西他濱和卡培他濱聯(lián)合治療、吉西他濱單藥治療或氟尿嘧啶加葉酸治療。（證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）（表1）

表1. ASCO對(duì)于胰腺癌術(shù)后輔助化療的指南更新

該更新的數(shù)據(jù)來(lái)源PRODIGE 24/CCTG PA.6是一項(xiàng)III期、多中心、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)，對(duì)比FOLFIRINOX與吉西他濱單藥用于胰腺癌術(shù)后輔助治療。

經(jīng)病理證實(shí)為胰腺導(dǎo)管腺癌的患者（R0或R1）在切除后3-12周內(nèi)隨機(jī)分組為 mFOLFIRINOX與吉西他濱單藥組，主要觀(guān)察終點(diǎn)為無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）。聯(lián)合組66.4%患者完成既定輔助化療方案，單藥組為79%。

在總體493名患者中，吉西他濱組的中位RFS為12.8個(gè)月(95% CI 11.7-15.2)，而mFOLFIRINOX組的中位RFS為21.6個(gè)月(95% CI 17.7-27.6)(HR 0.58)。吉西他濱組中位總生存期（OS）為35.0個(gè)月 (95% CI 28.7-43.9)，而聯(lián)合組中位OS則高達(dá)54.4個(gè)月 (95% CI 41.8-未達(dá)到) (HR 0.64)。在吉西他濱組和mFOLFIRINOX組中分別有52.9%和75.9%的患者出現(xiàn)3到4級(jí)不良事件。

HAIC聯(lián)合全身化療，不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療趨勢(shì)？

來(lái)自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）的學(xué)者回顧了目前已發(fā)表的關(guān)于HAIC用于初治不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（IU-CRLM）的研究，發(fā)現(xiàn)HAIC聯(lián)合全身化療相比單獨(dú)應(yīng)用化療和或靶向治療可改善IU-CRLM患者的OS及腫瘤反應(yīng)率，并且具有可控的安全性。同時(shí)2項(xiàng)前瞻性研究正在招募中。該文章發(fā)表在《JAMA Surgery》。

在90年代發(fā)表的前瞻性試驗(yàn)中，HAIC單獨(dú)使用與全身化療相比未能改善OS。同時(shí)有meta分析顯示證據(jù)不支持以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的HAIC作為一線(xiàn)治療單獨(dú)用于無(wú)法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，但該研究存在較多局限性。

隨后一項(xiàng)對(duì)比HAIC與全身化療（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)CALGB 9481結(jié)果顯示：HIAC氟脲嘧啶(68例)與全身性氟尿嘧啶 (67例)相比OS明顯延長(zhǎng)（24.4 vs 20個(gè)月，p= 0.003）。

盡管這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果引起了關(guān)于單純HAIC在IU-CRLM患者中的廣泛討論，但大多數(shù)機(jī)構(gòu)已經(jīng)放棄單純HAIC，而是采用與全身化療相結(jié)合的治療方式。

▍聯(lián)合HAIC和全身化療可改善IU-CRLM患者療效

2006年意大利一項(xiàng)小型隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在IU-CRLM患者中，與單純應(yīng)用氟尿嘧啶HAIC相比，HAIC+全身化療（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）顯著提高OS(中位OS：20個(gè)月 vs 14個(gè)月)。

隨著近些年來(lái)奧沙利鉑、伊立替康的廣泛應(yīng)用，臨床試驗(yàn)進(jìn)入了新的階段，更加關(guān)注HAIC與全身治療組合的安全性和有效性。2014年一項(xiàng)我國(guó)研究報(bào)道了氟尿嘧啶HAIC與m-FOLFOX6全身化療聯(lián)合應(yīng)用于35例患者，無(wú)肝外病灶患者的反應(yīng)率為69%，中位PFS為8個(gè)月，OS為25個(gè)月。（表2）

 表2. 聯(lián)合HAIC與全身化療用于IU-CRLM的治療

當(dāng)IU-CRLM患者各線(xiàn)全身治療均失敗后，HAIC仍可達(dá)到挽救性控制肝臟病灶發(fā)展的效果。MSKCC (2003-2014)的病例報(bào)道中，110例各線(xiàn)全身治療失敗的患者，氟尿嘧啶HAIC+支持治療仍有35%的反應(yīng)率。

雖然在IU-CRLM中，還沒(méi)有隨機(jī)證據(jù)比較氟尿嘧啶HAIC+化療與單獨(dú)全身化療的療效，但有回顧性分析表明，在全身化療中加入氟尿嘧啶HAIC與可改善總生存期(32.8 vs 15.3個(gè)月，p<>

與此同時(shí)，非氟尿嘧啶（如奧沙利鉑、伊立替康）HAIC聯(lián)合全身化療的療效也在幾項(xiàng)早期的究研中得到證實(shí)。

▍HAIC相關(guān)并發(fā)癥和毒副作用

Allen等報(bào)道了從1986-2001年在MSKCC接受HAIC治療的544例患者的并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)總的并發(fā)癥發(fā)生率為22%(動(dòng)脈血栓形成6%，肝外灌注3%，肝臟灌注不全2%和出血2%)，多數(shù)并發(fā)癥可以得到良好處理，而且隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的增加并發(fā)癥得到改善。

2012年有綜述對(duì)4580例HAIC相關(guān)毒性反應(yīng)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，胃腸道癥狀占22%，肝毒性反應(yīng)占19%，骨髓抑制占8%，其中膽道硬化與HAIC密切相關(guān)。同樣是MSKCC的475位氟尿嘧啶HAIC患者，4.6%因膽管硬化需要行支架置入，但膽道硬化并未影響患者OS。

作者指出，控制肝臟病灶，將不可切除轉(zhuǎn)化為可切除對(duì)于IU-CRLM患者來(lái)說(shuō)尤其重要，部分前瞻性、回顧性研究證實(shí)了聯(lián)合HAIC與全身化療的效果，但該治療的制定仍有賴(lài)于多學(xué)科綜合治療。目前正在進(jìn)行的兩項(xiàng)II期及III期研究對(duì)比HAIC聯(lián)合全身化療及單獨(dú)化療的研究正在招募中，有望進(jìn)一步為聯(lián)合用藥的應(yīng)用增添循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

不可切除或復(fù)發(fā)性膽道癌：納武利尤單抗療效初顯

順鉑+吉西他濱化療是治療晚期膽道癌的一線(xiàn)治療方案，但其生存獲益已達(dá)到極限，亟需新的治療選擇，同時(shí)目前尚無(wú)統(tǒng)一的二線(xiàn)治療方案。近期來(lái)自日本的研究者進(jìn)行了一項(xiàng)I期臨床研究，發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗單藥或聯(lián)合順鉑+吉西他濱化療，均顯示出了可控的安全性以及一定的臨床效果。結(jié)果發(fā)表在《Lancet Gastroenterol Hepatol》。

這項(xiàng)多中心、開(kāi)放的I期研究在日本的四個(gè)癌癥中心進(jìn)行。入組患者年齡為20-79歲，均為不可切除或復(fù)發(fā)性膽道腺癌患者(包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌、壺腹癌)。主要研究目的是評(píng)估藥物耐受性和安全性。

對(duì)吉西他濱為主的治療方案耐藥或不能耐受的患者接受納武利尤單抗 (每2周240 mg) 治療（單藥組）。尚未接受化療的患者接受納武利尤單抗(每2周240 mg)+順鉑(25 mg/m²)+吉西他濱(1000 mg/m²)化療(聯(lián)合組)。

結(jié)果顯示，單藥組與聯(lián)合組各納入39名患者。在單藥組中，最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件（TRAE）是食欲下降[5例(17%)]、不適[4例(13%)]和瘙癢[4例(13%)]。3例(10%)患者出現(xiàn)4級(jí)TRAE(皮疹、黃斑丘疹、淀粉酶升高)，1名(3%)患者嚴(yán)重TRAE(胸膜炎)。

在聯(lián)合治療組中，最常見(jiàn)的3-4級(jí)TRAE為中性粒細(xì)胞減少[23例(77%)]、血小板降低[15例(50%])。6名(20%)患者出現(xiàn)嚴(yán)重TRAE(血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、過(guò)敏、食欲下降、發(fā)熱、心肌炎)（表3）。

表3. 單藥組與聯(lián)合組TRAE的對(duì)比

在單藥組中，中位OS為5.2個(gè)月，中位PFS為1.4個(gè)月，30例患者中有1例出現(xiàn)客觀(guān)緩解。在聯(lián)合組中，中位OS為15.4個(gè)月，中位PFS為4.2個(gè)月，30例患者中有11例出現(xiàn)有客觀(guān)緩解（圖1）。

圖1. 單藥組與聯(lián)合組的OS、PFS曲線(xiàn)

作者認(rèn)為，納武利尤單抗在不可切除或復(fù)發(fā)性膽道癌患者中具有可控的安全性和一定的臨床療效。該研究對(duì)納武利尤單抗治療晚期膽道癌的進(jìn)行了初步的評(píng)估，同時(shí)為今后更大規(guī)模的隨機(jī)研究提供了證據(jù)支持。

參考文獻(xiàn)

[1]Khorana, A.A., et al., Potentially Curable Pancreatic Adenocarcinoma: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol, 2019: p. JCO1900946.

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本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道