6月13日，“肺癌直播間”POST ASCO專場(chǎng)在ASCO會(huì)后的第一時(shí)間邀請(qǐng)到周彩存教授、盧鈾教授、宋啟斌教授等眾多知名大咖為大家?guī)?lái)一手資訊，與各位專家同道一起碰撞思維的火花。本期內(nèi)容邀您一同回顧專家們的唇槍舌戰(zhàn)、深入剖析肺癌靶向治療新進(jìn)展。若圖文觀看不過(guò)癮，文末還有直播回看鏈接，可查看完整視頻。

真實(shí)世界阿來(lái)替尼序貫克唑替尼的一線治療ALK+NSCLC的研究結(jié)果報(bào)道

克唑替尼作為一代ALK-TKI在2012年就已經(jīng)替代鉑類治療成為ALK+一線治療標(biāo)準(zhǔn)，PFS=10.9個(gè)月。阿來(lái)替尼作為二代的ALK抑制劑，在一線治療的臨床研究中得到了34.8個(gè)月的PFS，在序貫克唑替尼治療失敗的患者中得到了8.9個(gè)月的 PFS。

日本作為阿來(lái)替尼最早上市的一個(gè)國(guó)家，阿來(lái)替尼一線治療真實(shí)世界OS結(jié)果將給大家?guī)?lái)更多啟示。研究共入組840例患者，一線克唑替尼對(duì)比一線阿來(lái)替尼真實(shí)世界研究OS結(jié)果。

真實(shí)世界一線治療PFS結(jié)果，阿來(lái)替尼達(dá)到40.11個(gè)月，克唑替尼9.13個(gè)月。阿來(lái)替尼一線治療對(duì)比克唑替尼一線治療，OS結(jié)果有顯著差異，克唑替尼OS 53.62個(gè)月，阿來(lái)替尼OS未達(dá)到（95%CI，HR 0.549 「0.414-0.441」，P＜0.0001）。

真實(shí)世界研究PFS結(jié)果

真實(shí)世界研究OS結(jié)果

總結(jié)：

一線克唑二線阿來(lái)替尼序貫治療組結(jié)果如何？

1. 真實(shí)世界一線阿來(lái)替尼PFS達(dá)到了40.11個(gè)月，OS結(jié)果對(duì)比一線克唑替尼有顯著差異。阿來(lái)替尼一線治療的ORR顯著高于二線阿來(lái)替尼治療

2. 克唑替尼序貫治療組ORR高于一線克唑替尼組整體人群，表明對(duì)于ALK-TKI應(yīng)答好的這部分患者在序貫治療組更為富集

3. 一線克唑替尼中能夠接受序貫治療的OS可以達(dá)到88.44個(gè)月，阿來(lái)替尼一線治療組未經(jīng)篩選的患者OS趨勢(shì)上優(yōu)于序貫治療組

III期，ALTA-1L臨床研究 ：布加替尼 vs. 克唑替尼亞裔/非亞裔數(shù)據(jù)回顧性分析

ALTA-1L研究（ALK in Lung Cancer Trial of brigAtinibin 1st Line）是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)Ⅲ期研究，旨在比較布加替尼與克唑替尼用于未經(jīng)ALK抑制劑治療的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的療效和安全性。

總結(jié)：

1. 在亞洲和非亞洲人群中，與克唑替尼相比，布加替尼用于既往未接受過(guò)ALK抑制劑治療的ALK+ NSCLC患者的PFS改善趨勢(shì)相似

2. 在亞洲和非亞洲人群中，布加替尼治療基線伴腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)緩解率及顱內(nèi)PFS均優(yōu)于克唑替尼

3. 布加替尼在兩組人群中均表現(xiàn)出良好的耐受性

4. 亞洲人群中，布加替尼組AST、ALT升高的患者百分比在數(shù)值上更高；但布加替尼組在兩組人群中的劑量調(diào)整率相似

5. 布加替尼可成為ALK+ NSCLC患者非常具有前景的一線治療選擇

II期臨床研究，布加替尼序貫二代ALK抑制劑療效結(jié)果

BRIGALK 研究-Brigatinib序貫其他ALK抑制劑多中心真實(shí)世界研究

二代ALK抑制劑治療后血液ALK突變縱向比較

研究收集了103個(gè)血液樣本，來(lái)自81個(gè)患者，所有樣本中ALK 點(diǎn)突變發(fā)生率為64%，血液樣本與組織樣本檢測(cè)結(jié)果類似（66% vs 63%），其中二代ALK抑制劑治療進(jìn)展后更需要基因檢測(cè)，因其發(fā)生G1202R突變的幾率更高，而勞拉替尼耐藥后相比于二代ALK抑制劑更多的，2個(gè)及3個(gè)以上的多點(diǎn)突變。

ALK突變NSCLC序貫治療過(guò)程中，需要再檢測(cè)或血液活檢動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)后續(xù)耐藥突變，幫助后續(xù)治療。

（講者：蘇春霞教授）

肺癌EGFR通路治療

TAK-788

TAK-788是一種口服在研EGFR/HER2抑制劑，其 I/II研究TAK-788對(duì) EGFR 20外顯子插入的NSCLC患者的安全性和有效性。

TAK-788相關(guān)研究結(jié)果

總結(jié)：

1. TAK-788 160 mg QD對(duì)EGFR 外顯子20插入突變患者有抗腫瘤活性。確認(rèn)的ORR為43%，所有患者（包括腦轉(zhuǎn)移）的PFS 為7.3個(gè)月
   

2. TAK-788 的不良反應(yīng)可以管理與其他EGFR TKI的AE一致

HER3抗體偶聯(lián)體藥物U3-1402

約57-67%的EGFR突變NSCLC患者攜帶一定程度的HER3蛋白表達(dá)，為此日本第一三共制藥研發(fā)了HER3抗體偶聯(lián)體藥物U3-1402。

U3-1402相關(guān)研究背景

截至2019年2月25日，納入了23例NSCLC患者，所有的患者均為IV期，19例檢測(cè)了腫瘤組織的HER3表達(dá)，陽(yáng)性率100%。

23例患者接受了U3-1402四個(gè)劑量水平（3.2，4.8，5.6，6.4 mg/kg）的治療，有16例可供評(píng)估，所有患者的腫瘤縮小，腫瘤控制率100%，有三例患者有效時(shí)間已經(jīng)超過(guò)9個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間和總生存時(shí)間仍不成熟。

不良反應(yīng)方面：絕大多數(shù)不良反應(yīng)為1-2級(jí)，只有3例與治療藥物有關(guān)的3-4級(jí)不良反應(yīng)，1例3級(jí)惡心，2例4級(jí)血小板下降（均為6.4mg/kg劑量），沒(méi)有患者因不良反應(yīng)死亡。

RELAY：厄洛替尼聯(lián)合雷莫盧單抗在初治EGFR突變轉(zhuǎn)移性NSCLC中的多中心雙盲，隨機(jī)全球三期臨床研究。

Relay研究是NSCLC一線治療的III期RCT研究，入組了EGFR敏感突變（19del，L858R）的患者，但是排除了腦轉(zhuǎn)移的患者。隨機(jī)分為聯(lián)合組和厄洛替尼單藥組，主要研究終點(diǎn)是研究者評(píng)估的PFS。

結(jié)果顯示，聯(lián)合組和單藥組的PFS分別為19.4個(gè)月和12.4個(gè)月，P＜0.0001。在數(shù)值上比之前的聯(lián)合治療研究更具有優(yōu)勢(shì)。

RELAY研究相關(guān)結(jié)果

研究還觀察了耐藥后T790M突變的發(fā)生率，聯(lián)合組 VS 單藥組是43% VS 47%，兩組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此聯(lián)合治療并不影響治療耐藥后三代TKI的使用。19del和L858R的患者，在聯(lián)合組的PFS均為19個(gè)月以上。

T790M突變率

常見(jiàn)的不良反應(yīng)是高血壓、皮炎、腹瀉和肝功能異常等。導(dǎo)致終止治療的SAE占2.26%，單藥組是1.78%，沒(méi)有出現(xiàn)預(yù)期之外的不良反應(yīng)，提示聯(lián)合治療安全性良好。

安全性相關(guān)結(jié)果

總結(jié)：

1. 雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼顯著延長(zhǎng)PFS，HR0.591（0.416，0.760），mPFS：19.4個(gè)月 VS 12.4個(gè)月
   

2. 預(yù)先設(shè)置的亞組，次要終點(diǎn)分析和探索性分析（DOR，PFS2）臨床獲益一致

3. EGFR突變?nèi)巳褐欣啄J單抗聯(lián)合厄洛替尼的安全性與一致毒性譜相似

4. 治療進(jìn)展后的兩組EGFR T790M突變率相似

5. 若獲得政府批準(zhǔn)，RELAY研究方案將是治療EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC初治患者新選擇

吉非替尼對(duì)比吉非替尼聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療晚期未經(jīng)治療的EGFR突變NSCLC，一項(xiàng)隨機(jī)臨床III期研究

吉非替尼聯(lián)合化療III期研究相關(guān)結(jié)果

總結(jié)：

1. 吉非替尼+培美曲塞+卡鉑組較吉非替尼單藥組提升了8個(gè)月PFS（16個(gè)月 vs 8個(gè)月），HR 0.51（95%Cl，0.39-0.66）,P＜0.001
   

2. 吉非替尼+培美曲塞+卡鉑組較吉非替尼單藥組的18個(gè)月總生存率提升了30%，（78.3%vs 48.7%）

3. 治療毒性方面，≥3級(jí)臨床相關(guān)不良事件發(fā)生率：吉非替尼+化療治療組為50.6%，吉非替尼單藥治療組為25.3%，，兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001）

4. 吉非替尼+培美曲塞+卡鉑治療方案可能成為EGFR突變的NSCLC一線治療新選擇

奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究

在2016年8月到2018年5月期間，本研究共入組49例患者，其中包括35例患者確診存在CNS轉(zhuǎn)移。

數(shù)據(jù)截止至2019年4月15日，入組的49例患者均可以進(jìn)行療效評(píng)估，總反應(yīng)率（ORR）為80%（PR 39例，SD 9例，1例NE），中位無(wú)進(jìn)展生存期為18.4個(gè)月。

（講者：彭敏教授）

肺癌罕見(jiàn)靶點(diǎn)治療

KRAS^G12C抑制劑AMG 510在晚期實(shí)體瘤I期研究

AMG 510：新型、首創(chuàng)、小分子KRAS^G12C抑制劑。作用機(jī)制：特異地、不可逆地將KARS鎖定在非活躍的GDP結(jié)合狀態(tài)。當(dāng)前I期研究評(píng)估了局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS^G12C陽(yáng)性實(shí)體瘤患者AMG510的安全性、抗腫瘤活性和藥代動(dòng)力學(xué)。

AMG 510在晚期實(shí)體瘤I期研究結(jié)果

總結(jié)：

1. 在I 期試驗(yàn), AMG 150 表現(xiàn)出較好的安全性、療效，包括NSCLC在內(nèi)的KRASG12C- 陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的PK數(shù)據(jù)。

2. 所有劑量水平都沒(méi)出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLTs)，沒(méi)有出現(xiàn)4級(jí)或嚴(yán)重的 TRAEs, 或蓄積性毒性。

3. AMG 150 血漿濃度超越了在臨床前模型中的抑制腫瘤生長(zhǎng)的濃度閾值

4. 在KRASG12C NSCLC的初步抗腫瘤活性顯示，5/10患者達(dá)到PR（4個(gè)被確認(rèn)），在數(shù)據(jù)截止時(shí)所有患者都正在接受治療。

Repotrectinib治療晚期ROS1融合的非小細(xì)胞肺癌的安全性和初步臨床活性（TRIDENT-1研究）

Repotrectinib（TPX-0005）是一種抑制ROS1、TRK和ALK活性的廣譜新一代TKI。它能夠克服多種對(duì)其它TKI產(chǎn)生抗性的基因突變，殺死攜帶ROS1或NTRK基因融合的多種腫瘤細(xì)胞，因而有潛力治療ROS1陽(yáng)性的NSCLC。

一線治療：研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于未接受過(guò)TKI治療的ROS1陽(yáng)性NSCLC患者，repotrectinib達(dá)到的總緩解率（ORR）為82%，160mg劑量達(dá)到83%，并且在顱內(nèi)有效率方面高達(dá)100%。

一線治療相關(guān)數(shù)據(jù)

二線治療：對(duì)于既往接受過(guò)ROS1抑制劑治療的ROS1+非小細(xì)胞肺癌患者，Lorlatinib的有效率只有27%，而Repotrectinib的有效率可達(dá)到39%，如果患者既往只接受一線治療，且使用repotrectinib的劑量大于160 mg/天，他們的ORR提高到55%；如果患者既往只接受過(guò)克唑替尼一線治療，有效率可高達(dá)57%。

二線治療相關(guān)數(shù)據(jù)

Tepotinib治療MET14外顯子突變的NSCLC的II期臨床試驗(yàn)

Tepotinib是一種高選擇性MET抑制劑，在這項(xiàng)正在進(jìn)行的單臂、II期臨床期研究中，通過(guò)LBx或腫瘤/組織活檢（TBx）鑒定非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的METex14突變（NCT02864992）。

研究設(shè)計(jì)

截至目前，已入組85例患者（55例經(jīng)LBx檢測(cè)的患者和52例經(jīng)TBx檢測(cè)的患者）。數(shù)據(jù)截止時(shí)（2018年10月16日），在35例可評(píng)估的LBx患者中（基線后評(píng)估或因任何原因終止的患者≥2例），IRC的ORR為51.4％，INV為63.9％。在41例可評(píng)估的TBx患者中，IRC的ORR為41.5％，INV的ORR為58.5％。中位緩解持續(xù)時(shí)間(mDoR)和治療線數(shù)的ORR如表所示。

研究相關(guān)數(shù)據(jù)

在69例患者中，≥10％患者出現(xiàn)任何等級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE），無(wú)4級(jí)治療相關(guān)不良事件或死亡事件發(fā)生。 

安全性結(jié)果 

BLU-667治療RET融合晚期NSCLC的療效及安全性研究

BLU-667為選擇性的RET靶向藥，此次ASCO摘要收錄了ARROW試驗(yàn)的更新數(shù)據(jù)。共納入了79例RET融合患者，既往中位治療線數(shù)為2，其中39%患者有腦轉(zhuǎn)移。

在可評(píng)估療效的48例患者中，ORR為58%，DCR為96%。療效與既往治療方案及RET融合亞型無(wú)關(guān)。顱內(nèi)療效方面也看到了腦轉(zhuǎn)移灶的縮小。安全性良好。

BLU-667相關(guān)研究結(jié)果

對(duì)于RET融合，BLU-667是個(gè)近年新興的靶向藥，療效令人滿意，期待后期數(shù)據(jù)。

總結(jié)：

1. KRAS: 多西他賽聯(lián)合曲美替尼治療KRAS陽(yáng)性NSCLC的II期單臂研究顯示出一定的療效
   

2. KRAS: AMG510是第一種KRASG12C小分子抑制劑，I期臨床研究顯示較好的耐受性和有效性

3. ROS1: Repotrectinib強(qiáng)大的ROS1抑制劑，針對(duì)G2032R耐藥突變有效，且顱內(nèi)效果好

4. METex14: Tepotinib對(duì)于血檢或組織陽(yáng)性患者ORR約50%，mDOR超過(guò)1年

5. RET: Blu-667的ORR約60%，顱內(nèi)控制好，耐受可。

 （講者：張衍教授）