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背景：轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，大約有20%-25%存在DNA損傷修復(fù)（DDR）基因缺陷。BRCA2是其中最常見的DDR基因；PARP抑制劑是一種利用合成致死，靶向作用于聚ADP核糖聚合酶的藥物，對(duì)BRCA1/2、PALB2、ATM和CDK12等常見DDR均有作用。既往研究報(bào)道了奧拉帕利（400mg.bid）對(duì)mCRPC的抗腫瘤活性（TOPARP-A研究；Mateo等，NEJM，2015）。2019 ASCO大會(huì)報(bào)告的TOPARP-B研究，是一項(xiàng)針對(duì)存在病理性DDR改變mCRPC患者的Ⅱ期試驗(yàn)。

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方法：該研究對(duì)至少接受過1次紫杉類化療后發(fā)生腫瘤進(jìn)展的mCRPC患者進(jìn)行腫瘤活檢組織的靶向測(cè)序，入組患者為檢測(cè)到任何DDR基因改變（胚系或體細(xì)胞；單個(gè)或兩個(gè)等位基因）者。患者按1:1比例隨機(jī)分配至奧拉帕利400mg或300mg bid兩組，排除兩組緩解率（RR）≤30%的患者。主要終點(diǎn)RR定義為影像學(xué)緩解（RECIST 1.1）和/或PSA下降至少50％和/或循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）計(jì)數(shù)從≥5個(gè)/7.5 ml減少到5個(gè)以下（Cellsearch系統(tǒng)），治療4周后確認(rèn)。預(yù)先設(shè)計(jì)好每個(gè)基因突變亞組的RR分析。次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期（PFS）及患者耐受性。

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結(jié)果：98名患者（中位年齡67.6歲）被隨機(jī)分組，92名患者接受治療且主要終點(diǎn)可評(píng)估（70名可進(jìn)行RECIST評(píng)估；89名可進(jìn)行PSA50％評(píng)估；55名可進(jìn)行CTC評(píng)估）。所有患者在ADT治療后疾病進(jìn)展；其中99%為多西他賽治療后，90%為阿比特龍/恩雜魯胺治療后，38%為卡巴他賽治療后。400mg組患者的總RR為54％（95％CI 39%~69％，達(dá)到主要終點(diǎn)的閾值），300mg組患者為37％（95％CI 23%~53％）。

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中位隨訪時(shí)間為17.6個(gè)月，整體中位PFS（mPFS）為5.4個(gè)月。亞組分析表明，各個(gè)基因突變的應(yīng)答率分別為：BRCA1/2 80％（24/30；mPFS 8.1個(gè)月）；PALB2 57％（4/7；mPFS 5.3個(gè)月）；ATM 37％（7/19；mPFS 6.1個(gè)月）；CDK12 25％（5/20；mPFS 2.9個(gè)月）；其它[ATRX，CHEK1，CHEK2，F(xiàn)ANCA，F(xiàn)ANCF，F(xiàn)ANCG，F(xiàn)ANCI，F(xiàn)ANCM，RAD50，WRN] 20％（4/20；mPFS 2.8個(gè)月）。在BRCA1/2（22/30；73％）和PALB2（4/6；67％）亞組中觀察到最高的PSA50％緩解率。

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結(jié)論：奧拉帕利對(duì)存在DDR基因缺陷的mCRPC具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，對(duì)BRCA1/2突變的腫瘤最敏感，但在其他DDR突變的患者中的情況需要確認(rèn)。（臨床試驗(yàn)號(hào)：NCT0682772）

葉定偉教授：PARP抑制劑（PARPi）無疑是今年ASCO會(huì)議的熱點(diǎn)，在前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌中都取得了突破性的研究成果。值得關(guān)注的是PARPi藥物使得許多以往難以攻克的“致死性”腫瘤獲得了顯著的疾病控制和緩解，更重要的是PARPi的臨床試驗(yàn)體現(xiàn)了精準(zhǔn)的biomarker-driven設(shè)計(jì)的價(jià)值，尋找突變、針對(duì)性治療可能是今后研究探索的重要方向。

以前列腺癌的奧拉帕利臨床試驗(yàn)TOPARP-B試驗(yàn)為例，這項(xiàng)試驗(yàn)延續(xù)著名的TOPARP-A試驗(yàn)（發(fā)表在NEJM雜志）。首先入選患者均為DNA修復(fù)基因相關(guān)突變，隨后采用奧拉帕利治療，進(jìn)一步驗(yàn)證生物標(biāo)志物的準(zhǔn)確性和藥物治療的有效性、安全性。從這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果，我們可以發(fā)現(xiàn)：

1.奧拉帕利對(duì)于DNA修復(fù)基因突變的前列腺癌有效性相當(dāng)可喜，即使在多種藥物耐藥的前提下，仍然有相當(dāng)?shù)募膊【徑饴?，并且部分患者的疾病控制超過1年。

2.DNA修復(fù)基因之間存在療效差異，BRCA2的緩解率最高，探尋不同基因之間的差異仍然需要許多工作。同時(shí)，這項(xiàng)研究也探索了CTC等生物標(biāo)志物，建立更為合理的生物標(biāo)志物入選標(biāo)準(zhǔn)，值得期待。

3.隨著奧拉帕利在多線耐藥患者取的初步成功，我們更期待PARPi更早、更全面的介入前列腺癌的治療，復(fù)制卵巢癌成功的經(jīng)驗(yàn)，目前CRPC一線采用阿比特龍+奧拉帕利的臨床試驗(yàn)正在開展，后續(xù)的趨勢(shì)仍然是早用藥、用好藥、全面壓制腫瘤靶點(diǎn)。

4. 研究不可忽視的一點(diǎn)仍然是副作用造成的藥物減量，這方面期待更好的藥物調(diào)整策略，同時(shí)針對(duì)前列腺癌患者的個(gè)體特征加以優(yōu)化應(yīng)對(duì)。

背景：前列腺癌患者局部治療后生化復(fù)發(fā)，PSA倍增時(shí)間（PSADT）≤6個(gè)月則很可能發(fā)生轉(zhuǎn)移甚至死亡。研究假設(shè)PARP抑制劑Olaparib作為非激素治療，對(duì)未經(jīng)生物標(biāo)志物選擇的前列腺癌術(shù)后BCR患者有效，這是PARP抑制劑在激素敏感性前列腺癌患者中的首次研究。此次ASCO大會(huì)報(bào)告了該研究第一階段的的中期結(jié)果。

方法：此為研究者發(fā)起的多中心研究（NCT03047135），入組患者為根治術(shù)后BCR的非轉(zhuǎn)移性患者，PSADT≤6個(gè)月。PSA≥1.0 ng/ml，睪酮≥150 ng/dl?；颊呓邮軍W拉帕尼300毫克bid（不含ADT），直至PSA倍增或發(fā)生轉(zhuǎn)移性進(jìn)展。主要終點(diǎn)為確認(rèn)PSA下降≥50%（PSA50有反應(yīng)）。次要終點(diǎn)包括安全性、輕微的PSA反應(yīng)（降低1-50%）和PSA無進(jìn)展生存。綜合生物標(biāo)記物分析包括對(duì)DNA損傷標(biāo)記物的體細(xì)胞DNA測(cè)序、RNA表達(dá)分析和免疫組化檢測(cè)等。該研究將利用分階段設(shè)計(jì)招募一個(gè)未經(jīng)生物標(biāo)記物選擇的人群（最多達(dá)50例患者）。在第一階段中，20例患者中需要有至少3例PSA50有反應(yīng)者進(jìn)入第二階段，否則將發(fā)生生物標(biāo)志物篩選后患者的聚集。

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結(jié)果：在2017年5月至2018年11月期間，20名男性（中位年齡，65歲）進(jìn)入第一階段，平均隨訪6個(gè)月（范圍，3-16個(gè)月）。平均PSADT為3.1個(gè)月，55%的患者Gleason評(píng)分≥8。7名男性（35%）有BRCA2/ATM突變。3名男性（15%）PSA下降≥50%（均有BRCA2突變，2例患者PSA完全應(yīng)答），另外4名男性（20%）有輕微的PSA應(yīng)答。有BRCA2/ATM突變組較無BRCA2/ATM突變組的中位PSA無進(jìn)展生存率更高（9 vs.4 個(gè)月；p=0.02）。奧拉帕利常見不良反應(yīng)包括疲勞、惡心、貧血和白細(xì)胞減少；2名男性需要減少劑量。

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結(jié)論：奧拉帕利（不含ADT）對(duì)生化復(fù)發(fā)的激素敏感性前列腺癌，尤其是BRCA2突變的前列腺癌患者具有耐受性和療效。第二階段的研究正在入組中。臨床試驗(yàn)信息：NCT03047135

郭宏騫教授：奧拉帕利通過抑制PARP酶修復(fù)DNA損傷的活性，誘導(dǎo)具有同源重組修復(fù)缺陷（如BRCA1或BRCA2基因突變）的腫瘤細(xì)胞凋亡。隨著新一代基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，奧拉帕利給晚期轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者帶來了更多的治療選擇。 

該Ⅱ期臨床研究納入根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的患者，結(jié)果顯示對(duì)于帶有胚系BRCA2及ATM的突變患者而言，在不聯(lián)合ADT的前提下，奧拉帕利展示出了令人驚訝的治療效果。這一研究的前期結(jié)果不僅讓我們能對(duì)前列腺癌這一“基因疾病”有了更深的認(rèn)識(shí)，也讓我們對(duì)于將來基于分子分型的前列腺癌“個(gè)體化”治療充滿期待。同時(shí)，隨著臨床研究的不斷深入，我們相信在不久的將來，奧拉帕利能給更多伴有同源重組修復(fù)缺陷的激素敏感期的患者帶來獲益。

背景：帕博利珠單抗或奧拉帕利在經(jīng)二代激素治療(HT)和化療后進(jìn)展的mCRPC患者中觀察到療效。本研究介紹了KEYNOTE-365（NCT02861573）研究中隊(duì)列A（Pembro+Olaparib）的數(shù)據(jù)，這是一項(xiàng)評(píng)估m(xù)CRPC聯(lián)合治療的1b/2期傘式研究。

方法：入組病例為6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)mCRPC進(jìn)展的患者，先前接受過多西他賽治療（最多允許1次其它化療），且接受新型內(nèi)分泌治療≤2次?；颊呓o予靜脈注射帕博利珠單抗200 mg q3w，聯(lián)合口服奧拉帕利400 mg bid。主要終點(diǎn)為安全性和PSA緩解率（確認(rèn)PSA下降≥50%）。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)為ORR per RECIST v1.1（研究者評(píng)估），疾病控制率（DCR：CR+PR+SD≥6個(gè)月），PSA進(jìn)展時(shí)間，綜合緩解率，rPFS和OS等。

結(jié)果：中位（95%CI）隨訪時(shí)間為11（6-15）個(gè)月。41位患者開始治療（中位年齡，69歲；內(nèi)臟疾病，42%；RECIST可測(cè)量病灶，68%；檢測(cè)到同源重組修復(fù)缺陷，0%）。療效概述見圖。有39例（95%）患者發(fā)生了治療相關(guān)的不良事件發(fā)生，最常見的不良事件為貧血（37%）、疲勞（34%）和惡心（34%）。21例（51%）患者發(fā)生了3-5級(jí)治療相關(guān)不良事件。2例患者死亡；1例與治療相關(guān)（原因不明）。

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結(jié)論：帕博利珠單抗+奧拉帕利對(duì)未做分子標(biāo)志物篩選的、經(jīng)多西他賽和新型內(nèi)分泌治療過的mCRPC患者有抗腫瘤活性。觀察到的聯(lián)合治療組安全性數(shù)據(jù)與帕博利珠單抗和奧拉帕利單藥治療的安全性數(shù)據(jù)一致。臨床試驗(yàn)信息：NCT02861573

周芳堅(jiān)教授：近幾年mCRPC的治療涌現(xiàn)出很多新藥，為患者帶來福音。免疫治療和靶向治療，在多種腫瘤有著不錯(cuò)的療效，在前列腺癌中也看到很好的苗頭。那這些不同機(jī)理的藥物進(jìn)行聯(lián)合使用，是否會(huì)起到協(xié)同作用，帶來更好的療效呢？KEYNOTE-365就是一個(gè)探索這些新機(jī)制藥物聯(lián)合應(yīng)用的一項(xiàng)傘式研究。該研究分為四個(gè)隊(duì)列，分別探索帕博利珠單抗（K藥）聯(lián)合奧拉帕利（PARP抑制劑）、K藥聯(lián)合多西他賽和潑尼松、K藥聯(lián)合恩雜魯胺、以及K藥聯(lián)合阿比特龍和潑尼松的療效和安全性。

今年ASCO公布的隊(duì)列A的結(jié)果，即K藥聯(lián)合奧拉帕利的相關(guān)結(jié)果。2015年TOPARP-A研究顯示奧拉帕利對(duì)存在DNA損傷修復(fù)基因缺陷的mCRPC患者，能達(dá)到88%的ORR，療效顯著，引起轟動(dòng)，并因此獲得FDA的突破性療效藥物認(rèn)證。2018年ASCO公布的Study8研究，顯示出奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍?jiān)跓o論是否具有HRR相關(guān)基因突變的mCRPC患者中均有效，兩種藥物具有協(xié)同作用。

由此可見奧拉帕利在前列腺癌中的療效已得到多項(xiàng)研究的證實(shí)，聯(lián)合用藥的嘗試也得到積極結(jié)果。據(jù)悉，今年ESMO將會(huì)公布奧拉帕利單藥治療mCRPC的III期臨床研究PROfound，而奧拉帕利聯(lián)合K藥的大型III期臨床KEYLYNK-010（K藥+奧拉帕利 VS 阿比特龍或恩雜魯胺）也已啟動(dòng)。期待這些研究數(shù)據(jù)的陸續(xù)公布，為mCRPC患者提供新的治療選擇。

感謝本文撰寫過程中，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的朱耀醫(yī)師、南京鼓樓醫(yī)院的邱雪峰醫(yī)師提供的專業(yè)意見。