中南大學(xué)湘雅醫(yī)院
楊天倫教授，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院內(nèi)科二級教授、一級主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、留美博士后、博士生導(dǎo)師、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心內(nèi)科主任、現(xiàn)擔任大內(nèi)科教學(xué)主任……
??近年來，心血管疾病等慢性病逐漸成為危害國民健康的主要疾病。近20年，在循證醫(yī)學(xué)的模式下，多種心血管疾病的治療思路與治療模式均產(chǎn)生了重大轉(zhuǎn)變，從單一縱向的治療模式轉(zhuǎn)換為神經(jīng)—內(nèi)分泌的聯(lián)合治療模式，使病死率不斷下降。但是，心血管疾病的患病率仍持續(xù)增長，成為威脅人類健康的最主要的疾病之一。因此，能量代謝障礙學(xué)說應(yīng)運而生。心臟是人體的發(fā)動機，而衰竭的心臟被稱作“缺失了燃料的發(fā)動機”，心肌能量代謝障礙被認為是多種心血管疾病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素。
只有保障心肌能量代謝，才可維系發(fā)動機的正常運轉(zhuǎn)。
1 心肌能量代謝過程
??心臟維持全身血液循環(huán)，其收縮和舒張都是主動耗能過程，因此能量消耗居所有器官之首[1]。心肌細胞可以利用游離脂肪酸(free fatty acid, FTA)、葡萄糖、丙酮酸和氨基酸等多種能源物質(zhì)，通過線粒體、肌紅蛋白、細胞色素的氧化磷酸化等途徑產(chǎn)生約90％能量[2－3]，以ATP和磷酸肌酸的形式貯存起來。研究發(fā)現(xiàn)衰老的心臟由于心室形態(tài)及心室容量等結(jié)構(gòu)的變化，導(dǎo)致單位體積內(nèi)氧分壓降低；同時衰老的心肌細胞出現(xiàn)線粒體形態(tài)及數(shù)量異常，體積減小，氧化功能減退，這些可能是導(dǎo)致心肌能量代謝障礙的重要原因。
2 影響心肌能量代謝的因素
2.1 線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常
??線粒體是產(chǎn)生維持基礎(chǔ)代謝能量的主力軍，是有氧氧化、β氧化、三羧酸循環(huán)、氧化呼吸鏈、氧化磷酸化等的反應(yīng)場所。心肌細胞是人體內(nèi)線粒體含量最高的細胞，任何線粒體功能的細微缺陷都會導(dǎo)致ATP生成不足，繼而影響心臟功能[4]。線粒體在產(chǎn)生ATP的同時可產(chǎn)生活性氧自由基（ROS），過多的ROS可損壞心肌細胞膜的通透性，造成心肌細胞的死亡；線粒體DNA的突變可導(dǎo)致相應(yīng)線粒體蛋白的突變，可導(dǎo)致異常的線粒體代謝信號、Ca2+轉(zhuǎn)運以及細胞凋亡通路的激活。已經(jīng)證實，線粒體和其他細胞成分之間的翻譯后修飾是線粒體病變的主要機制[5－6]。增加對線粒體功能的了解并正確認識線粒體以及細胞內(nèi)的各種結(jié)構(gòu)和亞結(jié)構(gòu)功能障礙的病理生理意義有著非常重要的作用，有助于最終認識心肌細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持。
2.2 電解質(zhì)紊亂
??心臟正常的能量代謝需要多種電解質(zhì)的參與，因此電解質(zhì)的紊亂可引起能量代謝障礙。葡萄糖的氧化代謝、心肌電活動等均需依靠Na+_K+_ATP酶泵的活性來維持；H+濃度與內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)，酸中毒時可影響高能磷酸鹽代謝，抑制糖酵解中的主要限速酶，減慢糖酵解，抑制脂肪水解和動員，影響肌質(zhì)網(wǎng)對Ca2+的攝取，影響心肌的松弛過程[7]。
3 心肌能量代謝在心衰中的異常改變
3.1 底物選擇性利用變化
??在正常情況下心肌的能量代謝過程中，葡萄糖、脂肪酸等底物均可被充分利用，但與底物的濃度、代謝產(chǎn)物的多少，供氧是否充足等有關(guān)[8－10]。在心衰的早、中期底物選擇無明顯改變，而在后期對脂肪酸的利用顯著下降，主要依賴于葡萄糖。亦有報道稱，缺氧可導(dǎo)致機體對氨基酸的利用代償性增加。
3.2 線粒體功能及數(shù)目變化
??線粒體是能量代謝、產(chǎn)生和儲存的重要場所，其功能正常與否，直接影響能量代謝的順利進行。呼吸控制比(respiratory control ratio, RCR)是反映線粒體功能的參數(shù)之一，可用于衡量線粒體對氧的利用程度[13]。研究表明[14]，心衰患者心肌線粒體RCR值較正常時顯著降低；胞漿中過多Ca2+在心肌細胞內(nèi)的濃度持續(xù)升高，導(dǎo)致內(nèi)膜氧化損傷。據(jù)報道[15]，在心衰的早期或代償期，心肌線粒體可能代償性增加；在后期，線粒體數(shù)量顯著減少，加劇了能量代謝障礙；同時，部分電子傳遞鏈活性下降，進一步阻礙線粒體內(nèi)氧化磷酸化的正常進行[16]
3.3 代謝酶表達變化
??參與心肌能量代謝的3種主要酶類包括糖酵解酶、復(fù)合體合成酶和脂肪酸酶。發(fā)生心衰時，心肌細胞通過無氧糖酵解產(chǎn)能增加；中、后期時，由于呼吸鏈受到損傷，ATP產(chǎn)生顯著減少，表現(xiàn)為復(fù)合體合成酶表達下調(diào)[17]。脂肪酸在線粒體中進行β氧化的限速酶屬于脂肪酸酶類，心衰時其表達顯著下降，β氧化產(chǎn)能顯著降低[18]。
4 能量代謝障礙與疾病
4.1 心肌缺血
??心肌缺血是指心臟的血液灌注減少，此時心臟需要快速地適應(yīng)氧和底物供應(yīng)的限制[19]，經(jīng)歷從有氧到無氧的代謝過程。冠脈血流下降30％～60％時，心肌仍以耗氧較多的游離脂肪酸作為能量的主要來源[20]。當血流完全阻斷時，氧化磷酸化合成ATP的過程停止，糖酵解成為心肌細胞惟一的能量來源，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生效率降低，脂肪酸代謝的中間產(chǎn)物蓄積，影響細胞膜屏障作用和轉(zhuǎn)運功能，抑制心肌功能[21]。心肌缺血引起心肌能量代謝改變，對心肌產(chǎn)生不可逆損害，是導(dǎo)致慢性心衰的重要病因。
4.2 心律失常
??老年人心衰患者常發(fā)生心律失常，多因心肌能量代謝紊亂導(dǎo)致電生理失衡導(dǎo)致，而心律失常又可以增加心衰和腦卒中風(fēng)險[22]。近些年來，線粒體功能障礙在心律失常的發(fā)生和維持過程中的作用逐漸受到重視。研究顯示[23]，心房肌細胞內(nèi)ATP水平與房顫持續(xù)時間呈反比。由此可推測，心肌代謝、重構(gòu)可導(dǎo)致心律失常、心肌破壞，壞死心肌引起更嚴重的心律失常。
4.3 心臟瓣膜病
??瓣膜疾病?？沙霈F(xiàn)心腔擴大、室壁增厚，許多患者可最終發(fā)展為心衰。心腔擴大導(dǎo)致單位毛細血管數(shù)目、單位心肌氧供減少，衰竭心肌ATP酶的活性降低，從而加劇心肌功能惡化。同時，心衰患者體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活[24]，導(dǎo)致左室重構(gòu)，加重心肌損傷、心功能惡化。
4.4 其他疾病
??老年人還常合并高血壓、糖尿病、貧血、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟疾病等疾病，從多方面影響了心肌能量代謝[25]。
5 代謝性治療
??與傳統(tǒng)心血管疾病的治療模式不同，代謝性治療是在不改變心率、血壓、冠脈血流等血流動力學(xué)的前提下通過改變心肌能量代謝過程使心肌細胞獲得更多能量物質(zhì)，滿足心肌細胞的生理需要的治療模式。
5.1 調(diào)整底物構(gòu)成比
??由于糖酵解氧利用率高，故抑制脂肪酸代謝、促進糖代謝可有效改善心肌供能。其中，煙酸可抑制脂肪組織內(nèi)甘油二酯酶活性，抑制脂肪組織動員[26]；肉毒堿酯酰轉(zhuǎn)移酶（CPT－I）抑制劑可抑制FFA的攝取，減少心肌脂肪酸的β氧化；左旋肉毒堿如左卡尼汀，可促使線粒體攝取堆積的脂酰CoA，恢復(fù)腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶的活性，促進氧化磷酸化，促使心肌能量生成，補充外源性核糖可增加腺嘌呤核苷酸的合成，改善心肌缺血耐量[27－28]；β氧化抑制劑如曲美他嗪(TMZ)可通過抑制脂肪酸代謝產(chǎn)生的的乙酰輔酶A，直接刺激葡萄糖氧化，抑制脂肪酸β氧化，減輕H+和乳酸的產(chǎn)生及堆積，減輕心肌細胞內(nèi)Ca2+超載，顯著提高心臟效率[29－30]，其療效已獲大量臨床證據(jù)支持[31]。張博等[32]將100例心衰患者分為觀察組和對照組，分別予常規(guī)治療和加TMZ治療，3個月后觀察組左室射血分數(shù)上升，左室舒張及收縮末徑縮小，血漿腦鈉肽下降，改善情況顯著優(yōu)于對照組。
5.2 增加ATP合成
??心衰患者體內(nèi)ATP含量較正常人少30－40％[33－34]，磷酸肌酸水平也顯著下降，ATP合成通過氧化磷酸化過程完成，故可通過刺激心肌細胞氧化磷酸化而增加ATP合成，從而改善心肌能量供應(yīng)。輔酶Q10作為電子傳遞的載體，可促進ATP合成；補充外源性磷酸肌酸可迅速達到有效濃度，提高心肌高能磷酸化合物的水平和能量儲備，穩(wěn)定心肌細胞磷脂膜以抵抗ROS的損害，保護心肌細胞，改善心肌細胞的舒縮功能[35－36]。
5.3 其他療法
??有研究表明，粒細胞集落刺激因子(G－CSF)可動員內(nèi)皮祖細胞至梗死區(qū)心肌，增加缺血區(qū)血管密度，改善血供，從而改善心功能。對于合并缺血性心肌病或心律失常的心衰患者，G－CSF可刺激心肌細胞Na+－K+－ ATP酶，維持細胞膜正常電生理平衡，減少心律失常的發(fā)生，改善能量供應(yīng)。1,6－二磷酸果糖可增加磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，增加細胞膜的穩(wěn)定性，促進K+內(nèi)流，改善心肌收縮和舒張功能。中成藥如復(fù)方丹參滴丸，可使抑制脂肪酸代謝，促進葡萄糖氧化，可促進能量輸出增加，ROS產(chǎn)生減少，從而發(fā)揮細胞保護及抗心肌缺血的作用[37]。
6 總結(jié)與展望
?目前多種心血管疾病的治療已有不少進展，治療的目的不僅是改善臨床癥狀，改善心功能，而且是延長生存率，減少致死率和致殘率。能量代謝調(diào)控方面的研究指導(dǎo)通過調(diào)控細胞生物呼吸鏈的傳遞和線粒體的生成，進而調(diào)控線粒體的能量代謝，作為防治能量代謝性疾病的主要手段，但是仍亟待進一步探索。
