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1. 肝癌發(fā)病率高且預(yù)后差，目前治療藥物較少，臨床受益有限，未被滿足的市場需求巨大

2.他山之石：CheckMate-040/459和KEYNOTE-224/240帶來的啟發(fā)與思考

2.1 CheckMate-040：肝癌免疫治療史上里程碑式的研究

2.2 CheckMate-459：O藥單藥一線治療HCC未到達(dá)OS終點

2.3 KEYNOTE-224：K藥獲批二線治療HCC

2.4 KEYNOTE-240：K藥二線治療HCC的III期試驗未達(dá)到OS和PFS的主要終點

3.  明日之星：聯(lián)合用藥是未來的方向

4. 國內(nèi)PD-1肝癌布局：恒瑞處于領(lǐng)先地位

4.1 恒瑞已提交二線肝癌的NDA申請

4.2 替雷利珠單抗在HCC中療效優(yōu)異，其一線治療HCC進(jìn)展最快

4.3 君實生物積極布局肝癌輔助治療

肝癌發(fā)病率高且預(yù)后差，目前治療藥物較少

臨床受益有限，未被滿足的市場需求巨大

根據(jù)Globocan最新發(fā)布的《全球癌癥統(tǒng)計報告》，2018年全球肝癌發(fā)病841,080例，占同期癌癥發(fā)病總數(shù)的4.7%，排名第6；因肝癌死亡的人數(shù)為781,631例，占總死亡數(shù)的8.2%，排名第4。在中國，原發(fā)性肝癌每年發(fā)病46.6萬人，死亡42.2萬人，均超過全球的一半以上，位居全球第一。肝癌中有85%~90%為肝細(xì)胞癌（HCC），多數(shù)患者在診斷時已為晚期，而早期患者在接受根治性手術(shù)治療后仍有相當(dāng)一部分出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，3年和5年的復(fù)發(fā)率分別高達(dá)50%和70%。肝癌患者的5年生存率僅14.1%。

目前，肝細(xì)胞癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物較少，客觀緩解率較低，且生存獲益有限。在索拉非尼于2007年獲批一線治療HCC后，多個小分子VEGFR抑制劑和抗體都在一線HCC失敗，僅有樂伐替尼在2018年通過非劣效性試驗獲批一線治療。二線療法包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗，但是響應(yīng)率一般都低于10%，因此有巨大的未被滿足需求。

PD-1療法在多個腫瘤類型中都表現(xiàn)出了優(yōu)異的療效。CheckMate-040是是肝癌免疫治療史上里程碑式的研究，O藥和K藥分別在2017年9月和2018年11月獲批二線治療HCC，目前PD-1抑制劑已獲國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦作為二線治療。

他山之石：CheckMate-040/459和KEYNOTE-224/240帶來的啟發(fā)與思考

2.1 CheckMate-040：肝癌免疫治療史上里程碑式的研究

CheckMate-040是肝癌免疫治療史上里程碑式的研究，是一項國際、多中心、開放標(biāo)簽的I/II期研究，包含5個隊列。正是由于CheckMate-040中隊列1/2的優(yōu)異結(jié)果，Opdivo在2017年9月獲FDA加速批準(zhǔn)，用于二線治療之前接受過索拉非尼的肝癌患者。目前PD-1抑制劑已被國內(nèi)外多個指南納入并推薦作為二線治療。

隊列1/2：奠定PD-1抑制劑治療肝癌的研究基礎(chǔ)

隊列1為劑量遞增組（ESC），確定了Nivolumab 3mg/kg為后續(xù)使用劑量。隊列2劑量擴展組（EXP）組中共入組了214名患者，其中包括69名初治患者和145名索拉非尼經(jīng)治患者，這些患者中也包括未感染、HBV感染和HCV感染者。結(jié)果顯示，在所有索拉非尼經(jīng)治患者中，客觀響應(yīng)率ORR達(dá)到了19.2%（35/182），Opdivo一線治療初治患者的ORR也達(dá)到了23.8%（19/80）。

同時對患者PD-L1表達(dá)量進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達(dá)量對患者的響應(yīng)率影響不大，在PD-L1陰性患者中也能產(chǎn)生很好的應(yīng)答。

患者的OS數(shù)據(jù)分析顯示，Opvido單藥一線治療患者組中，OS達(dá)到了28.6個月，這與樂伐替尼13.6個月，索拉非尼12.3個月（EFLEECT III期研究結(jié)果）的一線治療OS相比，有著顯著提升，也支持CheckMate-459 III期臨床試驗的推進(jìn)。對于索拉非尼經(jīng)治患者，Opvido單藥治療的OS在15.6個月左右，雖然不是頭對頭比較，相比于標(biāo)準(zhǔn)二線療法瑞戈非尼10.6個月的OS也有較大提高。CheckMate-040奠定了PD-1抑制劑用于肝癌治療的基礎(chǔ)。

隊列1/2中的182名索拉非尼經(jīng)治患者中也包含85名亞洲患者，最新的亞組分析結(jié)果顯示，ITT人群和亞洲隊列的客觀應(yīng)答率（ORR）分別為14%和15%。ITT人群的中位應(yīng)答持續(xù)時間（19.4個月）較亞洲隊列（9.7個月）長，亞洲隊列的中位總生存期（14.9個月）與ITT人群（15.1個月）相似，并且亞洲隊列的中位總生存期不受病因影響。兩組人群中的nivolumab治療安全性相似，且可管理。

隊列4：O+Y免疫聯(lián)合療法效果更佳

在今年的ASCO年會上，首次公布了O藥聯(lián)合伊匹木單抗（Y藥）治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的臨床研究結(jié)果。研究共納入148例索拉非尼治療的患者，其中88%的患者合并血管侵犯或肝外擴散，91%的患者為BCLC C期?；颊唠S機分到A、B、C三個劑量組?？傮w人群中，患者的ORR為31%（共7例患者取得完全緩解[CR])，mDoR為17.5個月，相比于O藥單藥19%左右的ORR，O+Y的聯(lián)合療法顯示出了更佳優(yōu)異的療效。

三個劑量組A、B和C組的mOS分別為22.8個月、12.5個月和12.7個月，24個月 OS率分別為48%、30%和42%。其中，A組患者（NIVO 1mg/kg + IPI 3mg/kg Q3W，連續(xù)用藥4周后，序貫NIVO 240mg維持治療，Q2w）的OS最優(yōu)。相比于O藥單藥15.6個月的OS，O+Y聯(lián)用也有更好的效果。

隊列5：O藥在Child-Pugh B級晚期HCC患者中效果更好

Child-Pugh B級晚期HCC因為預(yù)后較差，既往的臨床研究都將這類患者排除在外。然而根據(jù)由中國PLC臨床登記調(diào)查寫作組牽頭的《中國原發(fā)性肝癌臨床登記調(diào)查-CLCS》的數(shù)據(jù)顯示，36.16%的中國肝癌患者的Child-Pugh分級屬于B級。因此針對Child-Pugh B級晚期HCC患者的研究非常有價值。

CheckMate-040隊列5中招募了Child-Pugh B級（B7-B8）晚期HCC患者49例，其中既往未接受過索拉非尼者25例，接受過索拉非尼者24例。在今年的ASCO-GI 2019年會上公布了該隊列的研究結(jié)果，49名患者有6例患者獲部分緩解（未接受和接受過索拉非尼組各3例），ORR和DCR分別為12.2%和55.1%。

Child-Pugh B級總體隊列患者的中位OS為7.6個月，6個月和12個月的OS率分別為59.2%和34.7%，既往未接受或接受過索拉非尼治療患者的中位OS分別為9.8個月和7.4個月。而既往研究中此類晚期HCC患者接受索拉非尼治療的OS僅4個月左右，因此O藥在此類患者中效果更優(yōu)。

2.2 CheckMate-459：O藥單藥一線治療HCC未到達(dá)OS終點

在今年6月24日，BMS宣布其PD-1單抗Opdivo在單藥一線治療HCC肝癌的III期臨床CheckMate-459中，沒有能夠擊敗索拉非尼，未達(dá)到預(yù)設(shè)的OS終點（HR=0.85 [95% CI: 0.72-1.02];p=0.0752）。具體的結(jié)果將在后續(xù)的會議上公布。

雖然CheckMate-459沒有達(dá)到預(yù)設(shè)的OS終點，但是其相比于索拉非尼確實顯示出了一定程度的OS改善。在CheckMate-040中，一線治療初治患者的ORR達(dá)到了23.8%（19/80），其中有一名完全緩解，OS達(dá)到了28.6個月，雖然不是頭對頭比較，但是這與樂伐替尼13.6個月，索拉非尼12.3個月（EFLEECT III期研究結(jié)果）的一線治療OS相比，有著顯著提升。我們認(rèn)為CheckMate-459的失敗很有可能與患者在進(jìn)展后接受了其它的后續(xù)治療有關(guān)。因為目前O藥和K藥都已經(jīng)獲批二線治療索拉非尼進(jìn)展后的HCC患者，索拉非尼組進(jìn)展后接受治療顯著延長了OS，從而對CheckMate-459的結(jié)果產(chǎn)生了影響。

2.3 KEYNOTE-224：K藥獲批二線治療HCC

FDA于2018年11月9日加速批準(zhǔn)了Ketruda用于治療之前接受過索拉非尼的肝癌患者，該批準(zhǔn)是基于Phase II期Keynote-224做出的決定。

KEYNOTE-224中104名晚期肝癌患者接受了200 mg Pembrolizumab Q3W的治療，其中18名患者出現(xiàn)了緩解，包括一名完全緩解，客觀緩解率ORR為17%(18/104)，總疾病控制率為61%。中值無進(jìn)展生存期PFS為4.9個月，OS為12.9個月，12個月生存率為54%。

2.4 KEYNOTE-240：K藥二線治療HCC的III期試驗未達(dá)到OS和PFS的主要終點

默沙東在今年2月宣布了其PD-1單抗Keytruda在二線治療HCC患者的III期臨床KEYNOTE-240研究中，沒有達(dá)到OS和PFS的主要終點。KEYNOTE-240是KEYNOTE-224的III期驗證性試驗，這也并非PD-1抗體第一次在III期驗證性試驗中失敗。此前羅氏的Tecentriq在二線尿路上皮癌的III期臨床試驗中沒有達(dá)到主要終點，但是經(jīng)過公司與FDA官員的討論溝通，仍然保留了其加速批準(zhǔn)的二線尿路上皮癌適應(yīng)癥。在今年的ASCO 2019年會上，公布了KEYNOTE-240的具體數(shù)據(jù)，這對PD-1的后續(xù)開發(fā)有借鑒意義。

肝癌是比較復(fù)雜的腫瘤，大多數(shù)肝癌患者都存在基礎(chǔ)肝病，包括各種肝炎、肝硬化、肝功能異常和由此帶來的并發(fā)癥。肝癌和基礎(chǔ)疾病同時存在并互相影響，因此在整個肝癌的治療中需要全面兼顧，必須精心設(shè)計研究，嚴(yán)格把控試驗過程，這樣才能夠獲得預(yù)期結(jié)果。在KEYNOTE-240中，研究者設(shè)立了PFS和OS為共同主要終點。雙主要終點有其劣勢，研究者在設(shè)定目標(biāo)時，往往會顧此失彼。在KEYNOTE-240中，PFS的HR預(yù)設(shè)是0.60，α值為0.2%；OS是0.65，α值為2.3%，α值的分配、P值的設(shè)定等都不太理想導(dǎo)致了試驗兩個終點都未達(dá)到。且此研究樣本量較少，只納入了400多例患者，因此沒有很好地顯示出藥物的療效。

但是研究結(jié)果顯示，與對照組相比，K藥組的PFS和OS都有一定程度地改善。死亡風(fēng)險降低了22%，OS為13.9 vs. 10.6個月（HR=0.781，P=0.0238）；PFS為3.0 vs. 2.8個月（HR=0.718，P=0.0022）。雖然都未達(dá)到終點，但可以看到與臨界值非常接近，顯示出了改善。

此外，患者在進(jìn)展后接受了其它的后續(xù)治療也會對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響。對照組中有47.4%的患者接受了后續(xù)治療，其中10.4%的患者接受了免疫治療。如果采用統(tǒng)計學(xué)方法將后續(xù)治療的影響刪除后，患者將從K藥的治療中顯著受益。

目前另一項K藥用于二線肝癌的III期臨床試驗KEYNOTE-394正在亞太地區(qū)開展，KEYNOTE-394在總結(jié)KEYNOTE-240研究有關(guān)問題的基礎(chǔ)上修改了試驗方案，對研究終點設(shè)計、α值分配、P值設(shè)進(jìn)行了多處調(diào)整，因此KEYNOTE-394的結(jié)果值得期待。

明日之星：聯(lián)合用藥是未來的方向

雖然KEYNOTE-240和CheckMate-459相繼折戟，但是我們?nèi)阅芸吹交颊吣軓腜D-1單藥療法中獲益。通常來說，聯(lián)合用藥能比單藥取得更好的效果，如上文提到的O+Y的聯(lián)合療法就在二線治療HCC的研究中取得了更佳優(yōu)異的療效。此外，PD-1抑制劑聯(lián)合VEGFR抑制劑是目前的主要方向，K藥聯(lián)合樂伐替尼、T藥聯(lián)合貝伐珠單抗在肝細(xì)胞癌一線治療中顯示較好的療效，我們認(rèn)為聯(lián)合用藥是未來的方向，有望在肝癌領(lǐng)域大放異彩。

K藥聯(lián)合樂伐替尼（KEYNOTE-524）：一線治療HCC控制率高達(dá)93.3%

2018年3月，衛(wèi)材和MSD達(dá)成全球合作協(xié)議，MSD支付首付款7.5億美元，總價值57.6億美元獲得樂伐替尼單藥和樂伐替尼與Keytruda聯(lián)用適應(yīng)癥的全球權(quán)益。在今年的AACR2019年會上，公布了K藥聯(lián)合樂伐替尼（KEYNOTE-524）的Ib期結(jié)果。K藥聯(lián)合樂伐替尼表現(xiàn)出了優(yōu)異的結(jié)果，研究者和獨立評估委員會評估的ORR分別為36.7%和50%，DCR分別為96.7%和93.3%。中位PFS為9.7個月，6個月生存率和12個月生存率分別為83.3%和59.8%。目前K藥聯(lián)合樂伐替尼一線治療HCC的臨床III期試驗正在進(jìn)行中（NCT03713593）。

T藥聯(lián)合貝伐珠單抗：一線治療HCC突破性療法認(rèn)證

T藥聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療HCC同樣取得了優(yōu)異的療效。在2018年ESMO年會上更新的數(shù)據(jù)顯示，在68名藥效可評價的患者中，研究者和獨立評估委員會評估的ORR分別為32%和34%，PFS分別為14.9和7.5個月?；诖私Y(jié)果，F(xiàn)DA授予了T藥聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療HCC的突破性療法認(rèn)證，目前T藥聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療HCC的III期臨床試驗也正在進(jìn)行中（NCT03434379）。

目前多項PD-1聯(lián)用方案用于一線治療HCC患者正處于III期臨床，從目前的的結(jié)果看，他們有很大概率在未來獲批，為肝癌患者提供新的選擇。

國內(nèi)PD-1肝癌布局：恒瑞處于領(lǐng)先地位

在中國，原發(fā)性肝癌每年發(fā)病46.6 萬人，死亡 42.2 萬人，均超過全球的一半以上，位居全球第一，因此有巨大的需求。目前國內(nèi)各PD-1廠商也在積極布局肝癌適應(yīng)癥，其中恒瑞的卡瑞利珠單抗進(jìn)展最快，已在2019年5月提交了二線肝癌的NDA 申請(受理號為CXSS1900023)，其聯(lián)合阿帕替尼一線治療HCC的III其臨床也正在進(jìn)行中。

4.1 恒瑞已提交二線肝癌的NDA申請

二線治療肝癌效果顯著，療效與O藥/K藥相近

在ESMO 2018年會上，恒瑞公布了卡瑞利珠單抗單藥用于二線及二線以上治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者的臨床結(jié)果。研究共招募了220例患者，隨機分為兩組，一組接受SHR-1210 3mg/kg，每2周給藥一次，6周為一個治療周期；另一組接受SHR-1210 3mg/kg，每3周給藥一次，6周為一個治療周期。在217名療效可評價的患者中，ORR為13.8%，DCR達(dá)到44.7%，其中2周組的ORR為11%，3周組的ORR為16.7%。

目前全球范圍內(nèi)，Opdivo和Keytruda分別在2017年9月22日和2018年11月9日獲FDA加速批準(zhǔn)肝癌的二線治療，其中Keytruda的ORR為17%(18/104)，Opdivo的ORR為19.2%(35/182)，卡瑞利珠單抗的療效與O藥/K藥相近，已于2019年5月提交了二線肝癌的NDA申請(受理號為CXSS1900023)。

肝癌一線治療臨床III期試驗在中美同時開展

卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療肝細(xì)胞癌的療效也非常優(yōu)異，2018年10月發(fā)表于臨床腫瘤學(xué)雜志中的一項I b期研究結(jié)果顯示，在14名療效可評價的初治肝癌患者中，ORR和DCR分別為50%和85.7%?；谶@項優(yōu)異的Phase Ib臨床結(jié)果，F(xiàn)DA在2019年4月同意SHR1210聯(lián)合阿帕替尼在美直接開展一線肝癌的III期臨床試驗。

此外，另一項SHR-1210聯(lián)合FOLFOX一線治療肝癌的臨床結(jié)果也在ASCO 2019年會上公布。試驗共招募了34名初治肝細(xì)胞癌患者，其中27人是乙肝患者，接受了SHR-1210(3mg/kgi.v., Q2W) +FOLFOX的治療。結(jié)果顯示ORR為26.5%，DCR為79.4%，PFS為5.5個月。目前SHR-1210聯(lián)合FOLFOX一線治療肝癌的臨床III期試驗也正在進(jìn)行中（CTR20181039）。

4.2 替雷利珠單抗在HCC中療效優(yōu)異，其一線治療HCC進(jìn)展最快

百濟神州的替雷利珠單抗在HCC患者中的療效也較好。ESMO2018年會上的結(jié)果顯示，49名經(jīng)治HCC患者接受了替雷利珠單抗單藥的治療，其中有6人出現(xiàn)了部分緩解，ORR為12.2%（6/49），DCR為51%（25/49）。百濟在2018年1月就開展了替雷利珠單抗一線治療HCC的臨床III期試驗，為最早開展一線HCC的國產(chǎn)PD-1。但是值得注意的是替雷利珠單抗一線治療HCC為單藥治療，而O藥在單藥一線治療的CheckMate-459中折戟，此項臨床試驗的結(jié)果值得關(guān)注。

此外，信達(dá)也在今年1月份開展了信迪利單抗聯(lián)合IBI305（貝伐珠類似物）的II/III期臨床，此外，康方生物、復(fù)宏漢霖和君實生物的PD-1抗體也都開展了肝癌適應(yīng)癥的臨床，均采用了與VEGFR抑制劑聯(lián)用，國內(nèi)競爭也較為激烈。

4.3 君實生物積極布局肝癌輔助治療

隨著PD-1抑制劑在各晚期癌癥中激烈競爭，瑞士信貸的一篇報道稱，更大規(guī)模的輔助免疫腫瘤學(xué)市場將成為PD-1爭奪的“下一個關(guān)鍵戰(zhàn)場”。

對于臨床分期I、II以及部分III期的原發(fā)性肝癌，手術(shù)切除是其最主要的根治性治療手段，但術(shù)后5年生存率僅約50%，5年復(fù)發(fā)率可達(dá)60%～70%。因此對于預(yù)后不良的患者,明確最佳的輔助治療手段是降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率進(jìn)而提高術(shù)后患者生存的關(guān)鍵。目前經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是最常用的術(shù)后輔助策略，還未有免疫療法獲批此適應(yīng)癥。目前特瑞普利單抗用于肝癌術(shù)后輔助治療的臨床試驗已進(jìn)入到III期(CTR20182326)，肝癌術(shù)前新輔助治療的臨床試驗也處于II期階段(CTR20190396)。

本文為作者授權(quán)貝殼社發(fā)布

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