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ALK（間變性淋巴瘤激酶）是一種基因，可以指導(dǎo)身體如何制造蛋白質(zhì)，協(xié)助細(xì)胞間的相互通訊。ALK基因容易發(fā)生突變，常見的是ALK基因融合（重排），意思是該基因的一部分被打破，并連接到另一個基因上，而無法發(fā)揮正常的功能，這樣會增加若干種癌癥的發(fā)病幾率，最常見的就是肺癌，這種基因突變通常被稱為ALK陽性。

ALK陽性的肺癌患者治療要首選靶向藥，也就是ALK激酶抑制劑。

自FDA批準(zhǔn)crizotinib（克唑替尼，Xalkori）以來，ALK陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療有了很大的改善，大大延長了生存期。近年來，又有多種ALK抑制劑獲批，增加ALK陽性肺癌患者的治療選擇，同時，也正接受挑戰(zhàn)，對于這些ALK抑制劑，到底該用誰更獲益！

目前，對于ALK陽性的肺癌患者，首選治療方案為克唑替尼，但入腦性不強(qiáng)。如果出現(xiàn)耐藥，再考慮二代ALK抑制劑阿來替尼或色瑞替尼或布加替尼。

阿來替尼或色瑞替尼已經(jīng)獲批一線，可以替換克唑替尼，直接用。

布加替尼是一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強(qiáng)效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變。已經(jīng)獲批克唑替尼耐藥的二線治療。

另外，勞拉替尼是靶向ALK的第三代藥物，可抑制克唑替尼耐藥后的9種突變，對二代靶向藥耐藥后仍有較高的有效性。同時勞拉替尼也具有較強(qiáng)的血腦屏障透過能力，入腦效果較強(qiáng)，可以作為其他ALK靶向耐藥后的保底藥物。

2011年，克唑替尼成為第一個ALK抑制劑，獲得FDA批準(zhǔn)用于ALK陽性的NSCLC的一線治療，也問世中國臨床多年。雖然有效，但許多患者在治療約1年后通常會發(fā)生耐藥。

2017年，該難題迎刃而解，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩款能夠替代克唑替尼的ALK抑制劑，分別是ceritinib（色瑞替尼，Zykadia）和alectinib（阿來替尼，Alecensa），用于ALK陽性肺癌的一線治療。

來自III期ALEX試驗的更新數(shù)據(jù)顯示，阿來替尼的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為34.8個月，克唑替尼僅為10.9個月。此外，阿來替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中顯示出較優(yōu)異的活性，該類患者人群中，中位無進(jìn)展生存期分別為27.7個月和7.4個月。

在獲批的3種一線治療藥物中，一些腫瘤專家更傾向于選擇阿來替尼，因為基于這些III期臨床試驗的結(jié)果，阿來替尼已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方法。 

2017年是ALK抑制劑豐收的一年，Brigatinib（布加替尼，Alunbrig）于4月獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于治療對先前克唑替尼耐藥的轉(zhuǎn)移性ALK陽性NSCLC 患者（二線適應(yīng)癥）。目前，布加替尼的臨床試驗正在探索其一線治療的效果。

對于新出現(xiàn)的ALK抑制劑，如ensartinib和repotrectinib（TPX-0005），也顯示出早期的希望。

來自III期ALEX試驗的更新數(shù)據(jù)顯示，阿來替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中顯示出較優(yōu)異的活性，該類患者人群中，中位無進(jìn)展生存期分別為27.7個月和7.4個月。

阿來替尼阻止了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展，這是非常大的一個進(jìn)步，因為對于所有NSCLC患者來說，腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)比率高，而用克唑替尼治療的患者，藥物血腦屏障滲透性差，治療效果差。在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移患者使用阿來替尼無進(jìn)展生存期可高達(dá)36個月，這是非常了不起的。因此，對于未來的新藥開發(fā)設(shè)定了很高的標(biāo)準(zhǔn)。

三代ALK抑制劑勞拉替尼在Ⅱ期臨床試驗中顯示出對肺腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤的持久的療效。先前接受過2-3種ALK抑制劑治療后的患者客觀緩解率達(dá)39%，顱內(nèi)緩解率達(dá)48%。

另外，對于腦轉(zhuǎn)移的患者，可以考慮對單個病灶進(jìn)行立體放療，出于對于神經(jīng)認(rèn)知功能的顧慮，也需要慎重選擇，經(jīng)過詳盡評估后方可實施。

幾年前，克唑替尼是唯一的ALK陽性肺癌的一線治療選擇。直到2017年，色瑞替尼和阿來替尼被批準(zhǔn)，成為克唑替尼的有效替代藥物。布加替尼也獲得了較好的試驗結(jié)果，預(yù)期將在2019年被批準(zhǔn)于一線。

在二線治療中，布加替尼的無進(jìn)展生存期令人印象非常深刻，為16-17個月，高于同類其他試驗。

最近，III期ALTA-1L試驗中，在先前未接受過治療的ALK陽性晚期NSCLC患者，對比克唑替尼，布加替尼組中位無進(jìn)展生存期顯著延長。具體而言，布加替尼和克唑替尼的無進(jìn)展生存率分別為67％和43％，布加替尼的客觀緩解率為71％，克唑替尼為60％。此外，2019年ASCO年會上提供的最新數(shù)據(jù)顯示，布加替尼能改善患者的生存質(zhì)量，并延長生活質(zhì)量改善的持續(xù)時間。

目前，仍在等待布加替尼一線治療數(shù)據(jù)成熟有望2019年獲得FDA審批，布加替尼可能成為另一種二代ALK抑制劑，用于一線治療。

對于阿來替尼，副作用通常為輕微肝功能異常，肌酸磷酸激酶（CPK）水平增加一些，有些患者會有輕度疲勞。對于布加替尼，到目前為止，可能需要注意高血壓和早發(fā)性肺部癥狀。這就是為什么布加替尼在第一周每天服用90毫克，然后逐漸增加至180毫克。

然而，多數(shù)副作用發(fā)生在治療起始后的前1周或2周內(nèi)。

ensartinib和repotrectinib的數(shù)據(jù)都顯示出早期的治療希望。ensartinib與克唑替尼相比的III期試驗已經(jīng)完成。將來會有更多的ALK抑制劑陸續(xù)問世。

對于非小細(xì)胞肺癌患者，推薦欲使用ALK抑制劑的患者進(jìn)行活組織檢查，用藥前提是必須要ALK基因陽性突變，如果沒有突變，選擇化療藥的獲益更大，后續(xù)還會有相關(guān)的臨床試驗進(jìn)行比較，可以幫助我們確定藥物的使用順序。

像色瑞替尼、艾樂替尼已經(jīng)用于一線治療，研究發(fā)現(xiàn)后續(xù)的耐藥機(jī)制發(fā)生了變化，其他的ALK突變驅(qū)動了耐藥的發(fā)生，尤其是G1202抗性突變。

2018年11月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Lorlatinib勞拉替尼，用于ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，其疾病在克唑替尼和至少一種其他ALK抑制劑（阿來替尼、色瑞替尼）治療后進(jìn)展的患者。

在臨床前研究中，第三代ALK抑制劑勞拉替尼顯示出對大多數(shù)ALK抑制劑耐藥患者的活性。然后，臨床上，顯示在第二代ALK抑制劑或兩線ALK抑制劑治療仍進(jìn)展的患者的應(yīng)答率和無進(jìn)展生存期優(yōu)勢。因此，我相信這是一種有價值的三代靶向藥。

因為，無論是先用一代靶向藥，還是二代，最終都會發(fā)生耐藥而換其他的靶向藥，勞拉替尼將是最后的保底藥物，對其他ALK抑制劑耐藥仍有效。最新的NCCN指南將勞拉替尼列為三線保底治療推薦。

對于肺癌靶向藥的選擇，患者必須清楚的是用藥前一定要先檢測，精準(zhǔn)靶向治療才是晚期NSCLC診療的大勢所趨。我們要檢測，不要猜測。沒有ALK基因突變，那么請放棄使用ALK抑制劑。

臨床上，通常會選擇二代測序（NGS）來檢測ALK基因的突變情況。從歷史上看，熒光原位雜交（FISH）在有效性、假陽性和假陰性方面存在一些固有問題。因此NGS基因檢測突出重圍，成了常規(guī)檢測方式。

目前，除了選擇有組織的切片進(jìn)行基因檢測，也可以選擇血液檢測，即ctDNA基因檢測，二者結(jié)果并無差異。如果ALK陽性，既可以獲益于靶向藥，陰性，擇再考慮其他治療手段。

研究表明，幾乎所有的靶向藥治療后都會出現(xiàn)耐藥問題，只是有的人耐藥早，有的耐藥晚。那么，患者耐藥后，一定要再重新進(jìn)行一項基因檢測，尋找發(fā)生耐藥的機(jī)制，對癥治療。

若發(fā)生的仍為ALK其他位點的基因突變，可以換用其他ALK抑制劑。由于勞拉替尼是其他ALK抑制劑的保底藥物，再沒有其他標(biāo)準(zhǔn)選擇的時候可以尋找臨床試驗，嘗試新的治療機(jī)會。

若發(fā)生的是驅(qū)動基因旁路激活突變，包括EGFR旁路激活，KIT基因擴(kuò)增，或其他驅(qū)動基因突變；若是EGFR、KIT或其他驅(qū)動突變導(dǎo)致的旁路激活，需要針對這些靶點突變用相應(yīng)的靶向藥。

耐藥原因不明的，也可以再取組織進(jìn)行活檢，看看是否是發(fā)生了組織學(xué)變化，這時候可能就需要化療或者醫(yī)生推薦的其他治療手段。

注意，在選擇靶向藥或者其他治療方案的過程中，基因檢測結(jié)果尤為重要，所以選擇一家權(quán)威的基因檢測公司也極其重要，獲得一份精確的基因檢測報告，準(zhǔn)確報告腫瘤患者的基因情況，精準(zhǔn)指導(dǎo)用藥選擇，不會貽誤治療時機(jī)，給患者一個最獲益、最權(quán)威的指導(dǎo)。

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