多年來，維生素D做為預(yù)防骨性疾病的營養(yǎng)補(bǔ)充劑，成為眾多家庭常備保健品。隨著對其作用的不斷探索，一些研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可能具有“預(yù)防癌癥和心血管疾病”的功能，這一發(fā)現(xiàn)讓其備受青睞，大大提高了人們補(bǔ)充維生素D的熱情，甚至大部分診療機(jī)構(gòu)也常規(guī)性地給病人檢查維生素D水平，補(bǔ)充維生素D一度激增。
然而，科學(xué)常常會推翻原有結(jié)論，還真相一個(gè)本來面目。近期發(fā)表在《NEJM》的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的隊(duì)列研究的流行病學(xué)研究，在維生素D研究中具有較高循證醫(yī)學(xué)等級證據(jù)，就維生素D能否降低癌癥和心血管病的風(fēng)險(xiǎn)給出了否定答案。
《NEJM》重磅：新發(fā)現(xiàn)！維生素D補(bǔ)充劑不能預(yù)防癌癥和心血管疾病，其“保健”效果受到質(zhì)疑
作者 | 曹青
文編 | 綠野仙蹤
美編 | 敬念
作者簡介
曹青，博士
浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科
傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
去年11月，《NEJM》就維生素D能否降低癌癥和心血管病的風(fēng)險(xiǎn)給出了否定答案，這也是繼7月份《循環(huán)》發(fā)文復(fù)合維生素/礦物質(zhì)補(bǔ)充劑（NVM）不能降低心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)后，再次對火熱的維生素補(bǔ)充劑等保健品市場潑了一盆冷水。
如果小伙伴對《循環(huán)》的那篇文章不置可否，認(rèn)為“真正的科學(xué)研究必須有原研基因，而不是Meta幾篇文章”。我們今天解讀的這篇文章，就是妥妥的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的隊(duì)列研究的流行病學(xué)原研文章了。
在美國，初級衛(wèi)生保健部門認(rèn)為補(bǔ)充維生素D可以預(yù)防癌癥和心血管疾病，對病人維生素D狀況的評估和維生素D補(bǔ)充劑的使用也大大增加。在正文開篇，作者分別引述生態(tài)學(xué)研究、實(shí)驗(yàn)室研究和觀察性研究的結(jié)論，從三個(gè)角度分別提出支持補(bǔ)充維生素D的理由。
而作者認(rèn)為以上研究中的維生素D和癌癥之間不具有因果關(guān)系，其結(jié)論并不能自圓其說，加上缺乏大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支撐，維生素D補(bǔ)充劑能否預(yù)防癌癥或心血管疾病尚無定論。
鑒于此，美國國立衛(wèi)生研究院（AIH）發(fā)起了一項(xiàng)全國范圍的、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、二乘二析因設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，探討維生素D3（2000IU/d）和n-3脂肪酸(1g/d)對25,871例50歲以上男性和55歲以上女性原發(fā)性癌癥和心血管疾病的預(yù)防作用。
正文共有3表2圖，下面我們就按圖索驥，快速提取文章關(guān)鍵信息，解讀作者的行文思路。首先，我們看Figure 1和Table 1。
Figure 1. Screening, Randomization, and Follow-up of the Participants
Figure 1是研究對象篩選、隨機(jī)化分組和隨訪的流程圖。401,605名參與者是全國各地招募的，包括至少5000名黑人參與者，填寫了初步篩選問卷并接受了資格評估。調(diào)查問卷內(nèi)容有癌癥、心血管疾病和其他疾病的危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)，并包括了一份食物頻率調(diào)查問卷。
愿意并有資格進(jìn)入研究的有39,430人；其中13,559人因?yàn)椴蛔袷卦囼?yàn)方案，或不愿意或沒有資格參加，又被排除掉；最終進(jìn)入研究并參與隨機(jī)化分組的有25,871人。
Table 1看到研究人員在分組時(shí)考慮到了性別、年齡分層和種族的平衡，并根據(jù)服用維生素D的活性把研究人群分成兩大組，組內(nèi)又按聯(lián)合給藥的n-3脂肪酸的活性分成兩小組，詳見下表：
6,956名自愿參與者在基線抽取血液樣本(65.5%)，參與者還在服藥6個(gè)月和1年后收到隨訪問卷，此后每年收集關(guān)于堅(jiān)持試驗(yàn)方案、外部使用維生素D補(bǔ)充劑、主要疾病的發(fā)展、危險(xiǎn)因素的最新情況的信息。
研究的主要觀察終點(diǎn)是任何類型的浸潤性癌癥和主要心血管事件(包括心肌梗死、中風(fēng)和心血管死亡)；癌癥的次要觀察終點(diǎn)是結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌和癌癥死亡；心血管病的次要觀察終點(diǎn)是主要心血管事件，再加上冠狀動脈再血管化。
該研究干預(yù)的時(shí)間從2011年11月至2014年3月開始，于2017年12月31日結(jié)束，平均隨訪時(shí)間為5.3年(3.8-6.1年)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，已知有1033人死亡，因?yàn)樽髡卟捎玫腎TT意向性分析，初步分析時(shí)仍把所有接受隨機(jī)化分組的25，871名參與者全部納入。
Figure 2是使用按年齡、性別和隨機(jī)化對照的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，交代了維生素D組和安慰劑組的各種類型的浸潤性癌癥和主要心血管事件的累積發(fā)病率。圖2A和圖2B都采用了畫中畫的方式，把Y軸的坐標(biāo)放大（0.00-0.06），以便更清晰的顯示y軸上的數(shù)據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，補(bǔ)充維生素D并沒有降低侵襲性癌癥或心血管事件的發(fā)生率。
在這一大規(guī)模的一級預(yù)防試驗(yàn)中，每天補(bǔ)充維生素D3(2000 IU)并不能顯著降低任何類型的侵襲性癌癥的發(fā)病率，也不會導(dǎo)致心血管重大事件(心肌感染、中風(fēng)和心血管死亡)的發(fā)生率明顯降低。與安慰劑相比，這種干預(yù)并沒有降低癌癥的總死亡率，也沒有降低乳腺癌、前列腺癌或結(jié)直腸癌的發(fā)病率。
寫在后面的話
1.從Table 1 呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)看出，兩組研究人群的臨床基線特征非常均衡，文中作者雖然只輕描淡寫了一個(gè)“balance”，其實(shí)背后付出的心血是巨大的。
2.該研究在美國國內(nèi)開展，共納入了25871人，包括非西班牙裔的白人、黑人、非黑人西班牙裔、亞洲和太平洋群島、美國土著和阿拉斯加土著人群等，如此大規(guī)模的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)，結(jié)果有很好的代表性，是可以令人信服的。
3.關(guān)于維生素D，除了作者在discussion中列出的那些研究，《BMJ》也曾報(bào)道“高濃度維生素D可以降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)”，《JNCI》（國家癌癥研究所雜志）曾報(bào)道“缺乏維生素D會增加結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)”，然而，2006年《NEJM》發(fā)表了一篇納入3萬多名女性的大規(guī)模臨床研究指出，補(bǔ)充維生素D并不能降低結(jié)腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；《JAMA》（美國醫(yī)學(xué)會雜志）報(bào)道“補(bǔ)鈣和維生素D不能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)”……
4.臨床醫(yī)學(xué)是一門既古老又年輕的學(xué)科，是講究循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的學(xué)科，可是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展太快，證據(jù)層出不窮，甚至互相革命。不過，科學(xué)就是要容納不同的聲音，在爭鳴的基礎(chǔ)上才能不斷發(fā)展，這也是臨床醫(yī)學(xué)的魅力所在。
5.我們做實(shí)驗(yàn)時(shí)都喜歡看到陽性結(jié)果，有些期刊也傾向發(fā)表陽性結(jié)果的文章，而這篇卻是報(bào)道陰性結(jié)果的文章。所以，只要實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)合理、實(shí)驗(yàn)過程沒有差錯(cuò)、統(tǒng)計(jì)方法選擇正確、討論有理有據(jù)，陰性結(jié)果也是可以被發(fā)表出來的。
1. Association of Multivitamin and Mineral Supplementation and Risk of Cardiovascular Disease[J].Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes.10 Jul 2018
2. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease[J]. 《NEJM》. 10.Nov.2018
