作為癌癥之王，胰腺癌的治療尤其具有挑戰(zhàn)性，只有8%的患者在確診后5年內(nèi)仍然存活。不僅傳統(tǒng)的化療和放療對胰腺癌束手無策，就連革新了多種其它類型癌癥治療的免疫療法對胰腺癌在很大程度上也是無效的，這是因為，胰腺腫瘤有辦法抑制免疫攻擊。胰腺導(dǎo)管腺癌組織中免疫抑制性髓細胞的廣泛浸潤被認為是這類癌癥對免疫療法耐藥的一個主要機制。
ADH-503不僅減少了腫瘤內(nèi)髓細胞的招募，還改變了髓細胞的表型。ADH-503治療既增強了腫瘤對化療或放療的響應(yīng)，也使原本對免疫檢查點抑制劑耐藥的腫瘤變得敏感。（圖片來源：Science Translational Medicine）
7月3日，發(fā)表在Science Translational Medicine上的一篇封面論文[1]揭示，在部分髓細胞亞型的細胞表面高度表達的整合素CD11b/CD18的小分子激動劑ADH-503可促進對抗胰腺腫瘤的有力免疫攻擊。
來自美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Roheena Z. Panni等證實，單獨使用ADH-503可以降低小鼠胰腺腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移；當與免疫療法PD-1抑制劑聯(lián)合使用時，ADH-503可顯著縮小腫瘤，并改善小鼠生存。這些結(jié)果表明，ADH-503有望使耐藥性胰腺癌變得更容易響應(yīng)免疫療法。
封面 | 胰腺導(dǎo)管腺癌通常對免疫治療具有耐藥性，部分原因是腫瘤中的髓細胞阻止T細胞(棕色)接觸和清除腫瘤細胞(紫紅色)。為了克服這一障礙，Panni等人測試了靶向CD11b（一種廣泛表達于髓細胞的整合素）的小分子激動劑。該藥物改變了髓細胞的表型和招募，從而增強了移植或基因工程胰腺腫瘤小鼠模型中的T細胞反應(yīng)。將CD11b激動劑與化療或檢查點阻斷等療法相結(jié)合可使動物模型中的腫瘤消退，并改善小鼠生存。（圖片來源：SAMARTH HEGDE AND DAVID DENARDO/WASHINGTON UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE,ST. LOUIS）
目前，臨床上使用的免疫療法（如PD-1/PD-L1抗體）主要通是過激活體內(nèi)的T細胞來攻擊癌癥。最初，在實驗室工作的研究人員發(fā)現(xiàn)，利用這類T細胞免疫療法確實能夠殺傷胰腺癌細胞，但當醫(yī)生試圖利用這類療法治療胰腺癌時，僅不到5%的患者病情有所好轉(zhuǎn)。
不過，T細胞并不是對癌癥進行免疫攻擊的唯一參與者。髓細胞是在腫瘤內(nèi)以及腫瘤周圍被發(fā)現(xiàn)的另一種免疫細胞，既可以抑制免疫反應(yīng)，也可以增強免疫反應(yīng)。它們通過釋放免疫分子來影響腫瘤所招募的T細胞的數(shù)量和抗癌活性。Panni等意識到，僅靠激活T細胞并不足以治療胰腺癌，可能還需要操縱髓細胞，使其傾向于激活T細胞的抗癌作用。
胰腺導(dǎo)管腺癌呈現(xiàn)致密的CD11b陽性髓細胞浸潤（圖片來源：Science Translational Medicine）
正常情況下，胰腺腫瘤中充滿了抑制免疫反應(yīng)的髓細胞（髓細胞通常抑制其它免疫細胞，破壞免疫治療的效果）。在這項研究中，當研究人員用ADH-503處理胰腺癌小鼠后，腫瘤內(nèi)和腫瘤附近的髓細胞數(shù)量減少了，且剩下的髓細胞是那種促進免疫反應(yīng)的細胞。這種變化使得腫瘤中的抗癌T細胞數(shù)量增加，從而顯著減緩了腫瘤生長，延長了生存期。
ADH-503治療后髓細胞浸潤發(fā)生變化（圖片來源：Science Translational Medicine）
CD11b激動劑刺激T細胞浸潤和起作用（圖片來源：Science Translational Medicine）
基于以上發(fā)現(xiàn)，研究人員開始調(diào)查是否聯(lián)合ADH-503可使胰腺腫瘤對標準免疫療法敏感。首先，他們使用PD-1抑制劑來治療小鼠，不出所料，單獨使用PD-1抑制劑未產(chǎn)生任何效果。接著，他們將PD-1抑制劑與ADH-503聯(lián)合，結(jié)果顯示，小鼠腫瘤縮小，生存期顯著延長。在一些實驗中，所有腫瘤在治療1個月內(nèi)消失，當研究人員停止監(jiān)測時，所有小鼠存活了4個月。相比之下，所有未經(jīng)治療的小鼠都在6周內(nèi)死亡。這些令人興奮的結(jié)果表明，靶向髓細胞上的整合素有望改善胰腺癌的治療。
CD11b激動劑延緩腫瘤進展（圖片來源：Science Translational Medicine）
CD11b激動劑使胰腺導(dǎo)管腺癌腫瘤對檢查點免疫治療有應(yīng)答（圖片來源：Science Translational Medicine）
此外，值得一提的是，通過改變髓細胞的平衡來增強抗腫瘤免疫活性的策略也提高了其它胰腺癌療法的效果。接受化療或放療的小鼠在添加ADH-503到治療方案中后都表現(xiàn)得顯著更好。
CD11b激動劑提高了化療療效（圖片來源：Science Translational Medicine）
總結(jié)來說，該研究發(fā)現(xiàn)，利用小分子激動劑ADH-503部分激活CD11b導(dǎo)致腫瘤浸潤免疫抑制髓細胞的數(shù)量減少，提高了抗腫瘤T細胞的免疫力，并使免疫檢查點抑制劑在先前沒有響應(yīng)的胰腺導(dǎo)管腺癌模型中產(chǎn)生了顯著的抗癌作用。
據(jù)悉，今年晚些時候，科學(xué)家們將在人類中開展測試ADH-503安全性的I期臨床研究?！拔覀兿嘈?，這些數(shù)據(jù)表明，靶向髓細胞可以幫助克服胰腺癌對免疫療法的耐藥性?！鳖I(lǐng)導(dǎo)該研究的Vineet Gupta博士說。
小結(jié)
領(lǐng)域：免疫療法
雜志：Science Translational Medicine
亮點：
1）來自美國的一個研究團隊發(fā)表在Science子刊封面上的一篇論文揭示，PD-1抑制劑聯(lián)合靶向CD11b的小分子激動劑ADH-503可使動物模型中的胰腺腫瘤顯著消退，并改善小鼠生存；
2）該研究表明，靶向髓細胞有望幫助克服胰腺癌對PD-1抗體等免疫療法的耐藥性，從而讓更多患者獲益于這類革命性的抗癌療法。
相關(guān)論文：
[1] Roheena Z. Panni et al. Agonism of CD11b reprograms innate immunity to sensitize pancreatic cancer to immunotherapies. Science Translational Medicine(2019).
參考資料：
1# Immune-boosting compound makes immunotherapy effective against pancreatic cancer
