作者：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科 朱軍 應(yīng)志濤
編輯：《醫(yī)師報》融媒體記者 王麗娜
摘要7517
復(fù)發(fā)難治性LBCL治療結(jié)果
背景：在ZUMA-1的研究中，抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel)在患者中的ORR達到83%，CR率為58%，2年P(guān)FS為39%。來自17個中心的數(shù)據(jù)顯示，接受商業(yè)化Axi-cel治療的274例患者獲得相似的有效率（Nastoupil，ASH 2018）。此研究回顧性分析了在ZUMA-1的研究（Locke，Lancet Oncology，2018）中Axi-cel治療后疾病進展復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者的結(jié)果。
方法： Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel) 治療大B細(xì)胞淋巴瘤的效果：由Cheson 2014確定患者的緩解狀態(tài)，并報告了影像學(xué)復(fù)發(fā)日期。截至2018年12月26日，274名患者接受治療，最長隨訪時間為14個月；截至2019年2月1日，116例患者原有病灶擴大及或出現(xiàn)新病灶（PD）。12個中心提供了額外數(shù)據(jù)，詳細(xì)描述了85%（n=99）的PD患者的情況，平均復(fù)發(fā)時間為54天（IQR 16-120）。
結(jié)果：Axi-cel治療前患者特征：治療中位數(shù)為4（范圍2-11），Ⅲ/Ⅳ期占86%，ECOG>1占22%。復(fù)發(fā)后60%（n=61）患者接受活檢，70%（43/61）檢測了CD19表達。30%（13/43）患者的CD19檢測結(jié)果為陰性：其中IHC（3/13）、流式（2/13）或兩者均陰性（8/13）。70%（n=71）的患者因為PD接受了后續(xù)治療。挽救治療的中位線數(shù)為1（范圍0-4）。最常見的治療方法包括：來那度胺（30%），檢查點抑制劑（30%），化療（20%）和放療（10%）。首次挽救治療方案的ORR：檢查點抑制劑=24%，來那度胺=20%，化療=11%。一例患者接受了異基因移植。12例患者參加了臨床試驗，其中一例患者接受第二次CART治療。復(fù)發(fā)后的中位OS為108天（95% LCL 71）。在Axi-cel治療后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)且未接受治療的19例患者的中位OS為 17天（95% CI 7-49）；在Axi-cel治療后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)且接受治療的33例患者的中位OS為 114天（95% LCL 82）。相比之下，Axi-cel治療3個月后復(fù)發(fā)且接受治療的30例患者的中位OS>220天（95% LCL 81）。
結(jié)論：Axi-cel治療后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的LBCL患者預(yù)后極差，需要針對這些患者開發(fā)新的治療方法。治療3個月后復(fù)發(fā)的患者的預(yù)后較好。
摘要7545
造血恢復(fù)及免疫重建
背景：CAR-T細(xì)胞治療后可以觀察到持續(xù)30天以上的血細(xì)胞減少。在此，我們描述了復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者接受axicabtagene ciloleucel（axil-cel）治療后的造血功能恢復(fù)及免疫重建。
方法：在Axi-cel輸注后30天可以提供全血計數(shù)分析的患者被視為合格的受試者并進一步分析。
結(jié)果：在本研究中心參加ZUMA-1（=24）和ZUMA-9（=7）臨床試驗的31例患者中， 15例（48%）患者在第30天（d30）出現(xiàn)3級以上血細(xì)胞減少，包括9例（29%）中性粒細(xì)胞減少，5例（16%）貧血，13例（42%）血小板減少。單變量分析發(fā)現(xiàn)與d30發(fā)生3級以上血細(xì)胞減少的患者基線期（d-5）特征包括ECOG體能狀態(tài)評分大于0（60% vs 19%，p=0.03）和治療線數(shù)大于3（67% vs 25%， p=0.03）。在研究過程中， CAR-T輸注后30天發(fā)生3級以上血細(xì)胞減少的患者更需要靜脈輸注免疫球蛋白（Ig）（67% vs 25%， p=0.03）和輸注血小板（73% vs 25%， p=0.01）。d30發(fā)生3級以上血細(xì)胞減少與3級以上感染（27% vs 31%， p=1），需要生長因子支持（100%），輸注紅細(xì)胞或診斷骨髓增生異常綜合征的沒有明顯相關(guān)性。中位隨訪2.7年，d30 3級以上血細(xì)胞減少的患者有更優(yōu)的3年P(guān)FS（63% vs 35%,p = 0.18）。最近隨訪時療效持續(xù)的患者中，1年時75%的患者的≥3級細(xì)胞血細(xì)胞減少緩解，2年時比例為86%；1年時CD4、CD8、CD56、CD19和IgG的恢復(fù)比例分別為63%、100%、100%、29%、58%；2年時的恢復(fù)比例分別是86%、100%、100%、25%、50%。d30血細(xì)胞減少的患者中，血小板計數(shù)和CD56陽性細(xì)胞計數(shù)之間存在顯著相關(guān)性（r=0.64, p＜0.001）。
結(jié)論：axil-cel治療后出現(xiàn)3級以上血細(xì)胞減少癥比較常見，但多數(shù)患者1年內(nèi)可以緩解。1/3的患者CD4 T細(xì)胞的恢復(fù)會延遲到超過1年，提示對機會性感染進行長期預(yù)防的必要性。
摘要7555
療效和安全性
背景: Axi-cel是經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于接受≥兩線治療后的難治復(fù)發(fā)性大B細(xì)胞淋巴瘤的自體抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療。在ZUMA-1的兩年隨訪中，ORR達83%，其中CR為58%，并且還有39%的患者對抗CD19 CAR-T細(xì)胞持續(xù)有效 (Locke et al. Lancet Oncol. 2019)。在此，我們根據(jù)患者年齡對安全性和療效進行報道。
方法: 符合條件的難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者經(jīng)過細(xì)胞單采和預(yù)處理化療后，接受2ⅹ106 抗CD19 CAR-T cells/kg治療。2期試驗的主要終點是研究者判斷的ORR。其他的關(guān)鍵終點是副反應(yīng) (AEs)，總生存 (OS)及外周血中CAR基因標(biāo)記細(xì)胞水平。對2期試驗的患者進行有效性評價，對所有患者（1期和2期）進行安全性評價。按照≥65歲和<65歲對患者進行統(tǒng)計分析。
結(jié)果: 截至2018年11月8日，108例患者接受了治療。年齡≥65歲 (n = 27)及<65歲(n = 81)患者的中位年齡分別為69歲和55歲，男性患者分別為81%和 63%，IPI 3-4分患者為70%和 36%，ECOG 1分患者分別為59% 和57% ，≥3線治療的患者分別為67% 和72%，中位腫瘤負(fù)荷分別為3790 mm2 和3574 mm2。2期患者(n=101) 中位隨訪時間為27.1月?！?5歲(n=24)及<65歲(n=77)患者的ORR分別為92% 和81%（CR率分別為75% 及 53%），42%和38%的患者療效持續(xù)（持續(xù)CR率分別為42% 和35%）。≥65歲及<65歲患者對應(yīng)的24個月OS分別為54%和49%。多數(shù)患者經(jīng)歷了3級以上AEs(≥65歲和<65歲患者分別為100%和98%)。兩組患者都有4%患者死于副反應(yīng)（≥65歲和<65歲的患者分別為1/27和3/81）?！?級神經(jīng)毒性在≥65歲和<65歲患者中分別為44%和28%?！?級CRS在≥65歲和<65歲患者中分別為7%和12%?！?5歲與<65歲患者的CAR-T細(xì)胞擴增峰值（43 cells/μl 和35 cells/μl）和曲線下面積（562 d ⅹ cells/μl和448 d ⅹ cells/μl）相似。
結(jié)論: ZUMA-1兩年隨訪表明Axi-cel能在≥65歲和<65歲患者中產(chǎn)生高且可持續(xù)得療效，并且安全可控。Axi-cel為選擇有限的老年難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者提供了可觀的臨床獲益。
摘要7558
早期使用類固醇降低CRS
背景：在ZUMA-1的兩年隨訪中，Axi-cel的客觀緩解率(ORR)為83%，完全緩解率(CR)為58%。≥3級細(xì)胞因子釋放綜合征(Cytokine release syndrome, CRS)和神經(jīng)毒性 (Neurologic events, NE)發(fā)生率分別為11%和32%，26%的患者同時接受類固醇治療，43%的患者接受過托珠單抗治療(Locke, Lancet, 2019)。通過增加一個安全性擴展隊列來評估早期使用類固醇對這些不良事件發(fā)生率的影響。
方法：采集符合條件R/R LBCL患者外周血細(xì)胞，給予預(yù)處理化療，隨后回輸劑量為2×106細(xì)胞/kg的抗 CD19 CAR-T細(xì)胞。當(dāng)患者發(fā)生1級NE和1級CRS時，經(jīng)過3天支持性治療患者NE和CRS沒有明顯改善，開始接受早期類固醇干預(yù)。本隊列的主要觀察終點是CRS和NE的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。
結(jié)果：截至2018年9月14日，40例患者中有21例接受了Axi-cel治療，最短隨訪時間為1個月(中位隨訪時間為2.6個月)。中位年齡為63歲(年齡范圍為36-73歲)，67%為男性，81%的患者為III-IV期，接受≥2線治療后復(fù)發(fā)的患者占76%，10%的患者為自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)。76%的患者接受過類固醇治療，81%的患者接受過托珠單抗治療。多數(shù)患者(81%)有≥3級不良事件，最常見不良事件為中性粒細(xì)胞減少(33%)，貧血(29%)和發(fā)熱(24%)。10%的患者出現(xiàn)了≥3級NE，最常見的NE包括嗜睡(10%)和精神錯亂(10%)。38%和5%的患者發(fā)生1級和2級神經(jīng)毒性。沒有患者發(fā)生≥3級CRS，33%和67%的患者發(fā)生1級和2級CRS。沒有患者死于不良事件，只有1例患者死于疾病進展。研究者評估的ORR為76%，其中48%的患者達到CR。
結(jié)論：早期應(yīng)用類固醇可能有助于處理嚴(yán)重CRS和NE，降低發(fā)生率，但不會影響有效率。優(yōu)化不良事件處理將有助于進一步提高CAR-T細(xì)胞治療的獲益風(fēng)險比。
專 家 點 評
2019年ASCO會議上公布了ZUMA-1研究更多數(shù)據(jù)，進一步闡述了CAR-T細(xì)胞在復(fù)發(fā)難治大B細(xì)胞淋巴瘤中的優(yōu)異療效，尤其是對年齡≥65歲患者的ORR和CR分別高達92%和75%，2年OS為54%。但需要注意，年齡≥65歲患者的嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率為44%，這可能與老年人神經(jīng)系統(tǒng)退變相關(guān)（7555）。盡管CAR-T細(xì)胞的療效已經(jīng)得到大家廣泛認(rèn)可，但仍有患者會復(fù)發(fā)進展。復(fù)發(fā)后患者對于常規(guī)治療反應(yīng)差，應(yīng)該積極參加臨床試驗，尤其可以嘗試不同靶點的CAR-T細(xì)胞治療。另外，需要注意的是，細(xì)胞治療后三個月內(nèi)復(fù)發(fā)患者預(yù)后極差，需要針對這部分患者采用更加積極的治療方式（7517）。
目前廣受關(guān)注的CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)毒副反應(yīng)有四個：細(xì)胞因子釋放綜合征，神經(jīng)系統(tǒng)毒性，免疫球蛋白下降，巨噬細(xì)胞激活綜合征。除此以外，臨床應(yīng)用過程中會發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)血細(xì)胞下降，具體機制不詳。由于這些患者多數(shù)合并免疫球蛋白下降，所以應(yīng)該警惕發(fā)生機會性感染，及時處理（7545）。
另外，在CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)毒副反應(yīng)處理中，激素類藥物起著非常重要的作用，但是否會影響細(xì)胞治療療效尚無定論。小樣本量研究的初步結(jié)果顯示，早期應(yīng)用類固醇藥物能夠?qū)?yán)重神經(jīng)毒性降低至10%，沒有患者發(fā)生嚴(yán)重CRS，而且沒有降低患者近期療效。但該研究缺少類固醇藥物對CAR-T細(xì)胞體內(nèi)擴增及功能的影響（7558）。
總之，CAR-T細(xì)胞治療仍然是今年ASCO關(guān)注的重點，在進一步確認(rèn)CAR-T細(xì)胞療效的同時，還需要明確復(fù)發(fā)機制，優(yōu)化毒副反應(yīng)處理，使更多患者能安全有效接受治療。
點評專家簡介
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